Государственная Фармакопея XIII изд.

Государственная Фармакопея XIII изд.

основной нормативный документ, сборник стандартов и положений, определяющий показатели качества выпускаемых в РФ лекарственных субстанций и изготовленных из них препаратов. В связи с непрерывным развитием фармацевтической науки и фармацевтического анализа, необходимостью вносить новые методы анализа и новые препараты, Государственная фармакопея РФ периодически переиздается. Государственная фармакопея (ГФ) является сборником основных стандартов, применяемых в фармакопейном анализе и производстве лекарственных средств. Государственная фармакопея имеет законодательный характер. Основу Государственной фармакопеи составляют общие фармакопейные статьи (ОФС) и фармакопейные статьи (ФС). ОФС описывает принятые в фармакопейном анализе общие положения, методы анализа или включает в себя перечень нормируемых показателей и методов испытаний определенной лекарственной формы. ФС определяет уровень требований к конкретным лекарственным средствам.

ФЗ «Об обращении лекарственных средств»

Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств"

 

Предмет регулирования настоящего Федерального закона

1. Настоящий Федеральный закон регулирует отношения, возникающие в связи с обращением - разработкой, доклиническими исследованиями, клиническими исследованиями, экспертизой, государственной регистрацией, со стандартизацией и с контролем качества, производством, изготовлением, хранением, перевозкой, ввозом в Российскую Федерацию, вывозом из Российской Федерации, рекламой, отпуском, реализацией, передачей, применением, уничтожением лекарственных средств.

(в ред. Федерального закона от 06.12.2011 N 409-ФЗ)

(см. текст в предыдущей редакции)

2. Настоящий Федеральный закон устанавливает приоритет государственного регулирования безопасности, качества и эффективности лекарственных средств при их обращении.

(в ред. Федерального закона от 25.06.2012 N 93-ФЗ)

Статья 2. Сфера применения настоящего Федерального закона

Настоящий Федеральный закон применяется к отношениям, возникающим при обращении лекарственных средств на территории Российской Федерации.

Статья 3. Законодательство об обращении лекарственных средств

1. Законодательство об обращении лекарственных средств состоит из настоящего Федерального закона, других федеральных законов и иных нормативных правовых актов Российской Федерации.

2. Действие настоящего Федерального закона распространяется на обращение наркотических лекарственных средств и психотропных лекарственных средств с учетом особенностей, установленных законодательством Российской Федерации о наркотических средствах, психотропных веществах и об их прекурсорах.

3. Действие настоящего Федерального закона распространяется на обращение радиофармацевтических лекарственных средств с учетом особенностей, установленных законодательством Российской Федерации в области обеспечения радиационной безопасности.

4. Если международным договором Российской Федерации установлены иные правила, чем те, которые предусмотрены настоящим Федеральным законом, применяются правила международного договора.

5. В Российской Федерации в соответствии с международными договорами Российской Федерации и (или) на основе принципа взаимности признаются результаты клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения, проведенных за пределами территории Российской Федерации.

Основные понятия фармацевтической химии: лекарственная субстанция, лекарственное средство, лекарственная форма, лекарственный препарат, вспомогательное вещество.

Субстанция - это в-во растительного, животного, микробного или синтетического происхождения, обладающее фармакологической активностью и предназначенное для производства и изготовления лп. Лекарственные средства – в-ва или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий. К лс относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты. Лекарственная форма – состояние лп, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта. Лекарственные препараты - лс в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности. Вспомогательные вещества – в-ва неорг. или орг. происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лп для придания им необходимых физико-химических свойств. Фармацевтическая субстанция- лс в виде одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих в-в вне зависимости от природы происхождения, которое предназначено для производства, изготовления лп и определяет их эффективность. Лекарственное растительное сырье - это высушенные целые лекарственные растения или их части, разрешенные к медицинскому применению в качестве лс.

 

Различия

1) Действием фарм-химика строго ограничено фед. Законами, НД, приказами министерства здравоохранения, закон об обращение л.с. В аналитики этого нет.

2) Фарм химия не разрабатывает методы анализа, а их исследует

3) Фарм химия имеет сви специфические методы анализа:

-тест растворение

- тест распадаемости

-однородность дозирования

-механические включения

- истираемость

- твердость

 

Лекарственных средств

1. Лекарственные средства могут производиться, продаваться и применяться на территории Российской Федерации, если они зарегистрированы Министерством здравоохранения Российской Федерации (далее — Минздрав России).

2. В Минздраве России работа по осуществлению государственной регистрации лекарственных средств возлагается на Департамент государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники (далее — Департамент).

3. Государственной регистрации подлежат:

1) новые лекарственные средства;

2) новые комбинации зарегистрированных ранее лекарственных средств;

3) лекарственные средства, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарственных формах, с новой дозировкой или другим составом вспомогательных веществ;

4) воспроизведенные лекарственные средства;

5) лекарственные средства, предназначенные для лечения животных.

4. Государственной регистрации не подлежат лекарственные средства, изготовляемые в аптеках по рецептам врачей.

5. Государственная регистрация лекарственного средства проводится в срок, не превышающий шести месяцев со дня подачи заявления о государственной регистрации лекарственного средства в Минздрав России.

6. Заявителем на проведение государственной регистрации лекарственного средства может выступать организация — разработчик лекарственного средства или другое юридическое лицо по поручению организации — разработчика лекарственного средства.

7. Департамент принимает документы и образцы лекарственных средств, представляемых на государственную регистрацию, обеспечивает проведение экспертизы и утверждение нормативной документации по контролю качества и медицинскому применению регистрируемого лекарственного средства.

8. Для государственной регистрации лекарственного средства заявитель представляет в Департамент следующие документы и данные:

1) заявление о государственной регистрации лекарственного средства;

2) квитанцию об уплате пошлины за государственную регистрацию лекарственного средства;

3) юридический адрес предприятия — производителя лекарственного средства;

4) названия лекарственного средства, включая международное непатентованное название, научное название на латинском языке, основные синонимы;

5) оригинальное название лекарственного средства, если оно зарегистрировано как торговый знак в соответствии с законодательством Российской Федерации о торговых знаках, знаках обслуживания и наименованиях мест происхождения товаров;

6) перечень компонентов, входящих в состав лекарственного средства, их количество;

7) инструкцию по применению лекарственного средства, оформленную в соответствии с требованиями Федерального закона «О лекарственных средствах»;

8) сертификат качества лекарственного средства;

9) данные о производстве лекарственного средства, первоначальный текст фармакопейной статьи;

10) методы контроля качества лекарственного средства;

11) результаты доклинических исследований лекарственного средства;

12) результаты фармакологических и токсикологических исследований лекарственного средства;

13) результаты клинических исследований лекарственного средства;

14) результаты ветеринарных исследований, если регистрируется лекарственное средство, предназначенное для лечения животных;

15) образцы лекарственного средства для проведения экспертизы его качества;

16) предложение по цене лекарственного средства;

(пп. 16 введен Дополнением, утв. Минздравом РФ 23.02.2000)

17) документы, подтверждающие регистрацию лекарственного средства, если оно зарегистрировано вне пределов Российской Федерации.

9. Для государственной регистрации лекарственных средств может применяться ускоренная процедура государственной регистрации лекарственных средств.

10. Ускоренная процедура государственной регистрации лекарственных средств применяется без снижения требований к качеству, эффективности, безопасности лекарственных средств, если регистрируется:

1) воспроизведенное лекарственное средство, эквивалентное уже зарегистрированному в Российской Федерации оригинальному лекарственному средству, возможно произведенному по другой технологии или с другим составом вспомогательных веществ;

2) лекарственное средство, включенное Минздравом России в список жизненно важных лекарственных средств;

3) лекарственное средство, поставляемое в Российскую Федерацию в виде гуманитарной помощи, а также в чрезвычайных или кризисных ситуациях.

Ускоренная процедура государственной регистрации проводится в срок до трех месяцев при представлении документов и данных, предусмотренных в пункте 8 настоящих Правил.

11. После проведения государственной регистрации лекарственного средства Минздрав России выдает на имя организации — разработчика лекарственного средства или другого юридического лица по поручению организации — разработчика лекарственного средства:

1) регистрационное удостоверение с номером — кодовым обозначением, присваиваемым лекарственному средству;

2) нормативную документацию по контролю качества лекарственного средства;

3) инструкцию по медицинскому применению;

4) краткую аннотацию — вкладыш для больного.

12. Организация — разработчик или юридическое лицо по поручению организации — разработчика лекарственного средства, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, доводят до сведения Минздрава России любую новую информацию о лекарственном средстве для внесения в документацию соответствующих изменений и дополнений.

13. Срок действия государственной регистрации лекарственного средства составляет пять лет с последующей возможной перерегистрацией. Подача заявки на перерегистрацию проводится за три месяца до истечения указанного срока.

14. Зарегистрированное лекарственное средство вносится в государственный реестр лекарственных средств. Лекарственное средство, включенное в государственный реестр лекарственных средств, разрешается к медицинскому применению на территории Российской Федерации на весь период действия государственной регистрации.

7) 15. Лекарственное средство, государственная регистрация (перерегистрация) которого не была своевременно проведена, исключается из государственного реестра лекарственных средств, и его медицинское применение на территории Российской Федерации не допускается.

16. Минздрав России в случае побочных действий, опасности применения лекарственного средства для здоровья, а также отсутствия терапевтической эффективности, несоответствия количественного и качественного состава заявленному при регистрации может приостановить применение лекарственного средства по представлению:

1) органов исполнительной власти субъектов Российской Федерации, в компетенцию которых входит осуществление государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств, надзор за фармацевтической деятельностью и иные действия в сфере обращения лекарственных средств; территориальных органов контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств;

2) научно — исследовательских учреждений, институтов, лабораторий для разработки, исследований и осуществления государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств;

3) экспертных советов по обращению лекарственных средств при Правительстве Российской Федерации;

4) этических советов, действующих при учреждениях здравоохранения.

17. Результаты проведенной государственной регистрации публикуются Минздравом России в специализированных изданиях средств массовой информации.

Критерии качества л.с.

Безопасность л.с- отсутствие побочных эффектов при его использовпание л.с

Эффективность - уровень лечебного эффекта, который достигается при использовании мин. Дозы л.п.

Более объективным является установление различных физических констант: температуры плавления (разложения), температуры затвердевания, кипения, плотности, вязкости. Важный показатель подлинности – растворимость лекарственного препарата в воде, растворах кислот, щелочей, органических растворителях (эфире, хлороформе, ацетоне, бензоле, этиловом и метиловом спирте, маслах и др.).

Важной физической константой, характеризующей подлинность и степень чистоты ЛС, является температура плавления. Чистое вещество имеет четкую температуру плавления, которая изменяется в присутствии примесей. Для лекарственных веществ, содержащих некоторое количество допустимых примесей, ГФ регламентирует интервал температуры плавления в пределах 2 °С. Но в соответствии с законом Рауля (АТ = iK3C, где АТ — понижение температуры кристаллизации; К3 — криоскопическая постоянная; С — концентрация) при і = 1 (неэлектролит) значение А Г не может быть одинаковым для всех веществ. Это связано не только с содержанием примесей, но и с природой самого ЛВ, т. е. с величиной криоскопической постоянной К3, отражающей молярное понижение температуры плавления ЛВ. Таким образом, при одинаковом АТ = = 2 °С для камфоры (К3 = 40) и фенола (К3 = 7,3) массовые доли примесей не равны и составляют соответственно 0,76 и 2,5 %.

Для веществ, которые плавятся с разложением, обычно указывается температура, при которой вещество разлагается и происходит резкое изменение его вида.

В некоторых частных статьях ГФ X рекомендуется определять температуру затвердевания или температуру кипения (по ГФ XI — «температурные пределы перегонки») для ряда жидких ЛС.

Температура кипения должна укладываться в интервал, приведенный в частной статье. Более широкий интервал свидетельствует о присутствии примесей.

Во многих частных статьях ГФ X приведены допустимые значения плотности, реже вязкости, подтверждающие подлинность и доброкачественность ЛС.

Практически все частные статьи ГФ X нормируют такой показатель качества ЛС, как растворимость в различных растворителях. Присутствие примесей в ЛВ может повлиять на его растворимость, снижая или повышая ее в зависимости от природы примеси.

Критериями чистоты являются также цвет ЛВ и/или прозрачность жидких лекарственных форм.

Определенным критерием чистоты ЛС могут служить такие физические константы, как показатель преломления луча света в растворе испытуемого вещества (рефрактометрия) и удельное вращение, обусловленное способностью ряда веществ или их растворов вращать плоскость поляризации при прохождении через них плоскополяризованного света (поляриметрия). Методы определения этих констант относятся к оптическим методам анализа и применяются также для установления подлинности и количественного анализа ЛС и их лекарственных форм.

Важным критерием доброкачественности целого ряда ЛС является содержание в них воды. Изменение этого показателя (особенно при хранении) может изменить концентрацию действующего вещества, а, следовательно, и фармакологическую активность и сделать ЛС не пригодным к применению.

химические методы. К ним относятся: качественные реакции на подлинность, растворимость, определение летучих веществ и воды, определение содержания азота в органических соединениях, титриметрические методы (кислотно-основное титрование, титрование в неводных растворителях, комплек- сонометрия), нитритометрия, кислотное число, число омыления, эфирное число, йодное число и др.

Биологические методы. Биологические методы контроля качества ЛС весьма разнообразны. Среди них испытания на токсичность, стерильность, микробиологическую чистоту.

Для проведения физико-химического анализа полупродуктов, субстанций лекарственных средств и готовых лекарственных форм при проверке их качества на соответствие требованиям ФС контрольно-аналитическая лаборатория должна быть оснащена следующим минимальным набором оборудования и приборов:

ИК-спектрофотометр (для определения подлинности);

спектрофотометр для спектрометрии в видимой и УФ-области (определение подлинности, количественное определение, однородность дозирования, растворимость);

оборудование для тонкослойной хроматографии (ТСХ) (определение подлинности, родственных примесей);

хроматограф для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (определение подлинности, количественное определение, определение родственных примесей, однородности дозирования, растворимости);

газожидкостной хроматограф (ГЖХ) (содержание примесей, определение однородности дозирования);

поляриметр (определение подлинности, количественное определение);

потенциометр (измерение pH, количественное определение);

атомно-абсорбционный спектрофотометр (элементный анализ тяжелых металлов и неметаллов);

титратор К. Фишера (определение содержания воды);

дериватограф (определение потери массы при высушивании).

17.Методы определения чистоты и пределов допустимых примесей в лекарственных средствах.

Определение примесей в лекарственных средствах и оценку их содержания проводят путем сравнения с эталонными растворами, устанавливающими предел содержания данной примеси, после проведения реакции. Окраска или опалесценция/муть испытуемого раствора должна быть не интенсивнее окраски или опалесценции/мути эталонного раствора. Общие испытания на примеси неорганических ионов/ ГФ рекомендует как методики и способы испытаний для предварительного определения примеси (косвенные показатели чистоты), так и методики непосредственного определения конкретной примеси.Физические свойства, физические константы и растворимость в различных растворителях косвенно позволяют судить о доброкачественности лекарственных веществ. Методики определения примесей неорганических ионов (сульфаты, хлориды, мышьяк, тяжёлые металлы) приведены в ОФС «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей».Чистоту лекарственных веществ устанавливают двумя способами:1. С помощью специфичных и высокочувствительных химических реакций, приведенных в ОФС с указанием предельной чувствительности каждой реакции (например: предельная чувствительность реакции на ион кальция с оксалатом аммония - 0,0035 мг иона кальция в 1 мл раствора); 2. Физико-химическими методами (например: ТСХ, ФЭК, СПФ).1. Эталонный способ - основан на сравнении исследуемого раствора с эталонным раствором, содержащем определенное количество открываемой примеси. Эталонные растворы готовят из стандартных образцов соответствующих веществ, взвешивая массу с точностью до 1 мг и растворяя ее в воде очищенной в мерной колбе. Содержание вещества в эталоне должно быть близким к чувствительности реакции используемой для обнаружения примеси. Испытуемые растворы готовят по методикам частных ФС. Содержание препарата в этих растворах рассчитывают таким образом, что при наличии в них предельно допустимой массы примеси ее массовая доля в % в испытуемом растворе и эталонном будет приблизительно равной. В растворах лекарственных веществ, отвечающих требованиям ФС, опалесценция или окраска не должна быть интенсивнее, чем в эталоне. 2. Безэталонный способ – это установление предела содержания примеси по отсутствию положительной реакции. При этом предел содержания примеси не превышает чувствительности реакции. Если примесь недопустима, то в частной ФС указывается, что раствор, приготовленный из испытуемого лекарственного вещества, не должен давать положительной реакции на определяемую примесь. Это свидетельствует о том, что допустимое содержание данной примеси ниже предела чувствительности используемой реакции. При выполнении испытания в таких случаях не применяют эталонные растворы. Эталоном служит приготовленный по методике ФС раствор испытуемого вещества после прибавления к нему всех реактивов, кроме основного реагента, открывающего данную примесь. Требования ГФ к выполнению испытаний на чистоту:1) достаточная степень чистоты воды, растворов и реактивов; 2) точность навесок до 0,001 г; 3) одинаковые диаметры и цвет стекла посуды; 4) одинаковые объемы реактивов; 6) одинаковые условия наблюдения результатов испытаний.

 

Более объективным является установление различных физических констант: температуры плавления (разложения), температуры затвердевания, кипения, плотности, вязкости. Важный показатель подлинности – растворимость лекарственного препарата в воде, растворах кислот, щелочей, органических растворителях (эфире, хлороформе, ацетоне, бензоле, этиловом и метиловом спирте, маслах и др.).

 

Константой, характеризующей гомогенность твердых веществ, является температура плавления.Ее используют в фармацевтическом анализе для установления подлинности и доброкачественности большинства твердых лекарственных веществ. Известно, что это температура, при которой твердое тело находится в равновесии с жидкой фазой при насыщенной фазе пара. Температура плавления является постоянной величиной для индивидуального вещества. Присутствие даже небольшого содержания примесей изменяет (как правило, снижает) температуру плавления вещества, что позволяет судить о степени его чистоты. Подтвердить индивидуальность исследуемого соединения можно пробой смешанного плавления, так как смесь двух веществ, имеющих одинаковые температуры плавления, плавится при той же температуре.

 

Для установления температуры плавления ГФ Xрекомендует капиллярный метод, позволяющий подтвердить подлинность и ориентировочно степень чистоты лекарственного препарата. под температурой плавления подразумевает интервал температур, при котором происходит процесс плавления испытуемого препарата от появления первых капель жидкости до полного превращения вещества в жидкое состояние. Некоторые органические соединения при нагревании разлагаются. Процесс этот происходит при температуре разложенияи зависит от ряда факторов, в частности от скорости нагрева.

Описание прибора и методик определения температуры плавления приведено в ГФ X. В зависимости от физических свойств применяют различные методы. Один из них для твердых веществ, легко превращаемых в порошок, а два других – для веществ, не растирающихся в порошок (жиры, воск, парафин, вазелин и др.). Следует учитывать, что на точность установления температурного интервала, при котором происходит плавление испытуемого вещества, могут влиять условия подготовки образца, скорость подъема и точность измерения температуры, опытность аналитика.

 

Наряду с температурой плавления ГФ Xрекомендует устанавливать такие константы, как температура затвердевания и температура кипения. Температура затвердевания– переход вещества из жидкого состояния в твердое. Эта константа используется довольно редко в фармакопейном анализе.

 

Под температурой кипенияв фармакопейном анализе подразумевают интервал между начальной и конечной температурой кипения при нормальном давлении. В этом интервале температур в приемник должно перегоняться не менее 95% анализируемой жидкости. В соответствии с требованиями ГФ Xтемпературу кипения устанавливают макрометодом и микрометодом. В микрометоде используют тот же прибор, что и для определения температуры плавления. Следует учитывать, что температура кипения зависит от атмосферного давления. Температуру кипения устанавливают только у сравнительно небольшого числа жидких лекарственных препаратов: циклопропана, хлорэтила, эфира, фторотана, циклофосфана, хлороформа, трихлорэтилена, эталона.

 

При установлении плотности берут массу вещества определенного объема. Плотность устанавливают с помощью пикнометра или ареометра по методикам, описанным в ГФ X, строго соблюдая температурный режим, так как плотность зависит от температуры. Обычно это достигают термостатированием пикнометра при 20 ˚C. Определенные интервалы значений плотности подтверждают подлинность этилового спирта, глицерина, мала вазелинового, вазелина, парафина твердого, галогена производных углеводородов (хлорэтила, фторотана, хлороформа), раствора формальдегида, эфира для наркоза, амилнитрита и др.

 

Вязкость – физическая константа, подтверждающая подлинность и доброкачественность жидких лекарственных препаратов. Различают вязкость абсолютную, относительную и кинематическую. Единицы абсолютной вязкости является (Па * с).

Для оценки качества жидких препаратов, имеющих вязкую консистенцию, например глицерина, вазелина, масел, обычно определяют относительную вязкость. Она представляет собой отношение вязкости исследуемой жидкости к вязкости воды, принятой за единицу. ГФ Xрекомендует пользоваться капиллярным вискозиметром или вискозиметром Оствальда. В ГФ X приведен также простой способ определения вязкости, называемый методом падения шарика.

Растворимостьв ГФ Xрассматривают не как физическую константу, а как свойство, которое может служить ориентировочной характеристикой испытуемого препарата. Наряду с температурой плавления растворимость вещества при постоянной температуре и давлении является одним из параметров, по которому устанавливают подлинность и доброкачественность практически всех лекарственных веществ.

Для определения растворимости навеску препарата растирают в мелкий порошок, прибавляют отмеренное количество растворителя и встряхивают, последовательно добавляя порциями растворитель до тех пор, пока невооруженным глазом не будут обнаруживаться частицы вещества.

К медленно растворимым относят вещества, на растворение которых затрачивается более 10 мин. Растворимость этой группы препаратов устанавливают предварительным нагреванием их (на водяной бане) до 30˚Cи последующим охлаждением до 20˚Cпри взбалтывании в течение 2-3 мин.

химические методы. К ним относятся: качественные реакции на подлинность, растворимость, определение летучих веществ и воды, определение содержания азота в органических соединениях, титриметрические методы (кислотно-основное титрование, титрование в неводных растворителях, комплек- сонометрия), нитритометрия, кислотное число, число омыления, эфирное число, йодное число и др.

 

Биологические методы. Биологические методы контроля качества ЛС весьма разнообразны. Среди них испытания на токсичность, стерильность, микробиологическую чистоту.

Для проведения физико-химического анализа полупродуктов, субстанций лекарственных средств и готовых лекарственных форм при проверке их качества на соответствие требованиям ФС контрольно-аналитическая лаборатория должна быть оснащена следующим минимальным набором оборудования и приборов:

ИК-спектрофотометр (для определения подлинности);

спектрофотометр для спектрометрии в видимой и УФ-области (определение подлинности, количественное определение, однородность дозирования, растворимость);

оборудование для тонкослойной хроматографии (ТСХ) (определение подлинности, родственных примесей);

хроматограф для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (определение подлинности, количественное определение, определение родственных примесей, однородности дозирования, растворимости);

газожидкостной хроматограф (ГЖХ) (содержание примесей, определение однородности дозирования);

поляриметр (определение подлинности, количественное определение);

потенциометр (измерение pH, количественное определение);

атомно-абсорбционный спектрофотометр (элементный анализ тяжелых металлов и неметаллов);

титратор К. Фишера (определение содержания воды);

дериватограф (определение потери массы при высушивании).

Тест «Распадаемость».

Под распадаемостью понимают способность образца (таблетки, капсулы) расщепляться в жидкой среде на составляющие частицы, превращаясь в суспензию, рыхлую массу, взвесь порошка или гранулята.

Распадаемость таблеток зависит от технологии их изготовления (степени прессования), растворимости формообразующих компонентов, наличия оболочки и ее типа, объемной доли связывающих веществ и других факторов.

В процессе исследования анализируется скорость и степень распада таблеток за определенный методикой период времени. Если результаты тестирования выходят за пределы допустимого диапазона значений, значит фармако-кинетические свойства образца не соответствуют норме и действие такого лекарства на организм человека невозможно прогнозировать. Вследствие этого определение распадаемости таблеток имеет важнейшее значение для оценки их эффективности и безопасности.

Хранение и сроки годности лекарственных препаратов. Процессы, происходящие в лекарственных препаратах в процессе хранения и факторы, влияющие на стабильность и фармакологическую активность лекарственных средств. Общие принципы хранения лекарственных препаратов.

Стабильность (устойчивость) - это фактор качества лекарственных средств. Критерием стабильности лекарственного вещества служит сохранение его качества, т.е. внешнего вида, растворимости, подлинности, доброкачественности и количественного содержания. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в лекарстве подтверждает его нестабильность. Продолжительность времени, в течение которого изменяется качество лекарственного вещества, называется константой скорости разложения. При этом не должны образовываться токсичные продукты разложения или изменяться физико-химические свойства лекарственного вещества. Уменьшение количественного содержания лекарственного вещества на 10 % не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах.

Сроком годности называют период времени, в течение которого данное лекарственное средство полностью сохраняет терапевтическую активность, безвредность и соответствует по качеству требованиям НД.

По истечении срока годности проводят переконтроль качества лекарственного средства и срок годности может быть продлен. Понятие "срок годности" имеет временной смысл, а понятие "стабильность" обуславливает устойчивость лекарственного средства. Эти понятия взаимосвязаны. Между стабильностью и фармакологической активностью также существует определенная зависимость. Стабильность – это важная характеристика лекарственного средства. Терапевтическая доза препарата в лекарственной форме должна сохраняться в течение определенного срока, указанного в НД.

Разложение лекарственного вещества можно установить по внешнему виду, однако при этом не всегда снижается фармакологическая активность. Это говорит о том, что внешние изменения могут быть вызваны разложением незначительного количества вещества или образованием нетоксичных продуктов разложения. Определенное количество таких примесей допускается НД. Иногда, при разложении лекарственного вещества внешний вид может не изменяться, а при химическом анализе обнаруживаются токсичные примеси. Такие примеси не допускаются НД.

Для повышения стабильности исследуют химические процессы, происходящие при хранении лекарственных средств, и создают способы ингибирования этих процессов. Решение этих задач возможно лишь на основе разработки методов анализа лекарственных веществ в присутствии продуктов их разложения. Результаты этих исследований учитываются при отработке технологии получения лекарственных средств и НД.

Методы определения стабильности лекарственных средств

Существует два метода определения стабильности: классический метод и метод "ускоренного старения".

1 метод: лекарственное средство в течение срока годности хранят с соблюдением требуемых условий и анализируют по ФС каждые полгода или год в зависимости от срока годности. Затем дают заключение об оптимальном сроке хранения. Это длительный метод.

2 метод: это метод "ускоренного старения", он позволяет за 15-115 дней при 40-70 оС установить срок годности лекарственного средства. Этот метод основан на изучении кинетики реакций разложения лекарственных веществ. Определение ведут в климатических шкафах автоматически создающих заданные условия хранения: температуру, влажность, свет. Исследуя физические и химические изменения вещества, оценивают его стабильность.

Процессы, происходящие при хранении лекарств

В процессе хранения могут происходить как химические, так и физические изменения лекарственного вещества. При этом постепенно теряется фармакологическая активность или появляются примеси, изменяющие фармакологическую активность.

Физические факторы, влияющие на стабильность лекарств – это температура, свет и влажность.

Велико влияние температурного режима на стабильность лекарственных веществ, так как с повышением температуры повышается скорость химической реакции и ускоряется разложение лекарственного вещества. Эта взаимосвязь лежит в основе метода "ускоренного старения". Например: если температурный коэффициент равен 2, то скорость реакции при нагревании реагирующих веществ от 20 оС до 100 оС возрастает в 256 раз.

Пониженные температуры по-разному влияют на лекарственные средства. Например: ампульные растворы 40 %-ной глюкозы, 25 %-ного раствора магния сульфата, 10 %-ного кальция хлорида сохраняют качества при температуре даже -43 оС. В то же время, бактерийные препараты разлагаются при температуре ниже 0 оС, а растворы антибиотиков разрушаются в течение нескольких дней при температуре от 6 до 20 оС.

Воздействие света ускоряет процесс разложения лекарственных веществ. Сухие кристаллические вещества более устойчивы к свету, чем растворы. Фенолы, амины, сульфаниламиды изменяют окраску и форму кристаллов при хранении на свету.

Также есть лекарственные вещества, которые на свету сохраняются лучше, чем в