Биофармацевтическая классификация лекарственных средств. Процедура «биовейвер».

Биофармацевтическая система классификации (BCS) представляет собой инструмент для разработки, который дает возможность оценить вклад трех фундаментальных факторов: растворение, растворимость и кишечную проницаемость, которые управляют скоростью и степенью поглощения субстанции из твердой дозированной пероральной лекарственной формы. Растворение препарата представляет собой процесс высвобождения действующего вещества, в результате которого это вещество становится доступным к всасыванию. Проницаемость же, в свою очередь, относится к способности молекулы субстанции проникать через мембрану в системный кровоток. БСК является также фундаментальным руководством для определения условий, при которых ожидается IVIVC и для разработки спецификаций in vitro растворения. БСК оперирует моделями растворения и абсорбции препарата, которые рассматриваются по ключевым параметрам, управляющим растворением препарата и его всасыванием, таким как: число всасывания, число растворимости и единица дозы.

• Число всасывания (An) — это отношение среднего времени удержания (Tres) к среднему времени абсорбции (Tabs).
• Число растворимости (Dn) — это отношение Tres к среднему времени растворения (Tdiss).
• Единица дозы (D0) — это отношение дозы к растворимости лекарственного средства.

Классификация БСК в сочетании с многочисленными фармакопейными и физиологическими средами растворения может использоваться как фундаментальное руководство для проектирования и создания соответствующих биорелевантных условий растворения, ведущих к более многозначительному прогнозированию in vivo действия.

Учитывая потенциал, заложенный в БСК, можно утверждать, что корректно разработанный тест на растворение может быть ключевым прогнозирующим инструментом в оценке как возможности использования препаратов для орального приема, так и проведения биоэквивалентности их технологических прописей.

ПРО­ЦЕДУ­РА «БИ­ОВЕЙ­ВЕР»

Про­дол­жи­тель­ность и вы­сокая сто­имость (до 2 млн руб.) ис­пы­таний in vivo для оп­ре­деле­ния би­оэк­ви­вален­тнос­ти дже­нери­ков обос­но­выва­ют ак­ту­аль­ность внед­ре­ния срав­ни­тель­ных ис­пы­таний in vitro по так на­зыва­емой про­цеду­ре «би­овей­вер» [19, 48].

«Би­овей­вер» (biowaiver) – про­цеду­ра, в со­от­ветс­твии с ко­торой оп­ре­деле­ние вза­имо­заме­ня­емос­ти и ре­гис­тра­ция дже­нери­ков про­водит­ся на ос­но­вании их би­офар­ма­цев­ти­чес­ких свой­ств и эк­ви­вален­тнос­ти in vitro, как аль­тер­на­тива ис­сле­дова­ни­ям би­оэк­ви­вален­тнос­ти in vivo [7, 19, 113]. Про­цеду­ра «би­овей­вер» мо­жет быть ис­поль­зо­вана так­же при про­веде­нии мар­ке­тин­го­вых ис­сле­дова­ний ЛС [114, 115, 116].

Ре­гуля­тор­ную про­цеду­ру «би­овей­вер» до­пус­ка­ют НД FDA (2000 г.) [36, 62], ВОЗ (2006 г.) [23], Агентство по фар­ма­цев­ти­чес­кой про­дук­ции и ме­дицин­ским при­борам (PMDA) (2006 г.) [115, 116], Минз­драв Ук­ра­ины (2007 г.) [21], ЕМА (2010 г.) [22].

Воз­можность про­веде­ния про­цеду­ры за­висит от оп­ре­делен­ных ус­ло­вий. Это дол­жна быть твер­дая ЛФ не­мед­ленно­го выс­во­бож­де­ния сис­темно­го дей­ствия [19]. ФС дол­жна об­ла­дать ши­роким те­рапев­ти­чес­ким ин­дексом, от­но­сить­ся к I, II илиIII клас­су по БКС. ВВ, вхо­дящие в сос­тав ис­сле­ду­емых ЛП, не дол­жны вли­ять на выс­во­бож­де­ние ФС при про­веде­нии ис­пы­таний.

Учи­тыва­ют­ся и свой­ства ЛП. В за­виси­мос­ти от ско­рос­ти рас­тво­рения ФС из ЛП пос­ледние де­лят­ся на быс­тро­рас­тво­римые и мед­ленно рас­тво­римые (по FDA [36]) или очень быс­тро­рас­тво­римые, быс­тро­рас­тво­римые и ос­таль­ные (по ВОЗ[23]). ЛП счи­та­ет­ся очень быс­тро­рас­тво­римым, ес­ли не ме­нее 85% ак­тивной суб­стан­ции пе­рехо­дит в сре­ду рас­тво­рения за 15 мин при ис­пы­тании на ЛМ (75 об/мин) или ВК (100 об/мин) в каж­дом из бу­фер­ных рас­тво­ров с рН 6,8; 4,5 и 1,2, объ­емом 900 мл. ЛП счи­та­ет­ся быс­тро­рас­тво­римым, ес­ли в этих же ус­ло­ви­ях не ме­нее 85% ФС пе­рехо­дит в сре­ду рас­тво­рения уже за 30 мин.

Ре­комен­да­тель­ные до­кумен­ты ВОЗ [23], FDA [36], ЕМА [22] со­дер­жат ряд оди­нако­вых по­ложе­ний: гар­мо­низи­рован­ные мо­ног­ра­фии по рас­тво­рению; ис­поль­зо­вание оди­нако­вых ап­па­ратов (ВК и/или ЛМ); до­пус­ти­мость про­цеду­ры «би­овей­вер» для ЛП с ФС I клас­са; осо­бые тре­бова­ния к ФС с уз­ким те­рапев­ти­чес­ким ин­дексом; рас­чет ко­эф­фи­ци­ен­та по­добия как кри­терия по­добия про­филей рас­тво­рения; сов­па­дение од­ной сре­ды рас­тво­рения; тес­ти­рова­ние 12 еди­ниц ЛП [117].

В то же вре­мя в до­кумен­тах име­ют­ся не­кото­рые раз­ли­чия. Так, в со­от­ветс­твии с НД FDA для то­го, что­бы ЛП был за­регис­три­рован по про­цеду­ре «би­овей­вер», он дол­жен: со­дер­жать ФС толь­ко I клас­са; быть «быс­тро­рас­тво­римым», не аб­сорби­ровать­ся в ро­товой по­лос­ти [36, 48, 117].

Тре­бова­ния ВОЗ ши­ре, чем тре­бова­ния FDA, и до­пус­ка­ют ре­гис­тра­цию ЛП, со­дер­жа­щих не толь­ко ФС I, но и дру­гих клас­сов по БКС [24, 114, 116]. Ес­ли ЛП со­дер­жит ФС I клас­са, он дол­жен быть быс­тро- или очень быс­тро­рас­тво­римым, как и пре­парат срав­не­ния. В то же вре­мя очень быс­трое рас­тво­рение не обя­затель­но га­ран­ти­ру­ет би­оэк­ви­вален­тность их ЛП, ав­то­ры счи­та­ют, что тре­бова­ние «быс­трое рас­тво­рение» и по­добие про­филей рас­тво­рения яв­ля­ют­ся дос­та­точ­ным кри­тери­ем [118].

Ес­ли ЛП со­дер­жит ФС II клас­са, то суб­стан­ция дол­жна об­ла­дать сла­бокис­лы­ми свой­ства­ми, иметь вы­сокую рас­тво­римость толь­ко при зна­чении рН 6,8; ЛП дол­жен быть быс­тро­рас­тво­римым, а про­филь его рас­тво­рения - по­добен про­филю рас­тво­рения пре­пара­та срав­не­ния в трех сре­дах.

В слу­чае ес­ли ЛП со­дер­жит ФС III клас­са, то он дол­жен быть очень быс­тро­рас­тво­римым; про­филь его рас­тво­рения дол­жен быть по­добен про­филю рас­тво­рения пре­пара­та срав­не­ния в трех сре­дах; со­от­но­шения риск – пре­иму­щес­тва дол­жны быть до­пол­ни­тель­но под­твержде­ны с точ­ки зре­ния сте­пени, мес­та и ме­ханиз­ма аб­сор­бции [119].

Для ЛП с ФС IV клас­са не­об­хо­димо оп­ре­делять би­оэк­ви­вален­тность толь­ко in vivo [23].

Про­цеду­ра «би­овей­вер» пред­назна­ча­ет­ся толь­ко для оп­ре­деле­ния би­оэк­ви­вален­тнос­ти и не за­меня­ет оцен­ку би­одос­тупнос­ти или дру­гие фар­ма­коки­нети­чес­кие ис­сле­дова­ния [120].

В 2010 г. EMA ут­верди­ло до­кумент, рег­ла­мен­ти­ру­ющий про­веде­ние про­цеду­ры «би­овей­вер» и до­пус­ка­ющий ее для ЛП с ФС I и III клас­са БКС [22, 121]. Сре­ды рас­тво­рения ана­логич­ны ука­зан­ным в до­кумен­те ВОЗ. Сос­та­вы бу­феров дол­жны со­от­ветс­тво­вать Ев­ро­пей­ской Фар­ма­копее. До­пол­ни­тель­но мож­но про­водить ис­сле­дова­ния при зна­чении рН, при ко­тором суб­стан­ция име­ет ми­нималь­ную рас­тво­римость. Дол­жна быть под­твержде­на не­из­менность гра­нуло­мет­ри­чес­ко­го сос­та­ва и по­лимор­фно­го сос­то­яния суб­стан­ций ис­сле­ду­емо­го ЛП и пре­пара­та срав­не­ния [117].

До­кумен­ты по про­цеду­ре «би­овей­вер» в Япо­нии пред­назна­чены для дже­нери­ков. Ос­новное их от­ли­чие в том, что БКС не приз­на­ет­ся, т. к. счи­та­ет­ся, что при­чина­ми би­оне­эк­ви­вален­тнос­ти пе­рораль­ных ЛП яв­ля­ют­ся не про­ница­емость и рас­тво­римость ФС, а раз­ли­чия в ЛФ и/или про­из­водс­твен­ных про­цес­сах [115, 116]. Про­цеду­ра «би­овей­вер» мо­жет при­менять­ся для ФС лю­бого клас­са, раз­ре­шена для ЛП с мо­дифи­циро­ван­ным выс­во­бож­де­ни­ем [117].

В 2007 г. На Ук­ра­ине был ут­вер­жден НД, раз­ра­ботан­ный в со­от­ветс­твии с ре­комен­да­ци­ями ВОЗ и до­пус­ка­ющий уп­ро­щен­ную ре­гис­тра­цию дже­нери­ков без про­веде­ния ис­сле­дова­ний би­оэк­ви­вален­тнос­ти [21]. По про­цеду­ре «би­овей­вер» на Ук­ра­ине за­регис­три­рова­но 8 ЛП.

В Шве­ции одоб­ре­на про­цеду­ра «би­овей­вер» для ЛП, со­дер­жа­щих ибуп­ро­фен, па­раце­тамол, пред­ни­золон [122].

В Ка­наде опуб­ли­кован для об­сужде­ния про­ект до­кумен­та по про­цеду­ре «би­овей­вер», до­пус­ка­ющий ее для ЛП, со­дер­жа­щих ФС I и III клас­сов [123].

В Рос­сии в нас­то­ящее вре­мя про­цеду­ра «би­овей­вер» за­коно­датель­но не рег­ла­мен­ти­ру­ет­ся, ис­пы­тания срав­ни­тель­ной ки­нети­ки рас­тво­рения in vitro при­меня­ют­ся для оцен­ки эк­ви­вален­тнос­ти раз­ных до­зиро­вок од­но­го и то­го же дже­нери­ка [29]. Од­на­ко под­го­тов­ле­ны ме­тоди­чес­кие ре­комен­да­ции, рег­ла­мен­ти­ру­ющие про­веде­ние про­цеду­ры, про­водит­ся ра­бота по их внед­ре­нию [124].

Ис­поль­зо­ванию БКС и про­цеду­ры «би­овей­вер» в нас­то­ящее вре­мя пре­пятс­тву­ет от­сутс­твие пе­реч­ня с од­нознач­ным рас­пре­деле­ни­ем ФС по клас­сам БКС [38].

В то же вре­мя ог­ра­ниче­ние до­рогос­то­ящих ис­пы­таний in vivo де­ла­ет воп­рос ши­роко­го при­мене­ния БКС на оте­чес­твен­ном фар­ма­цев­ти­чес­ком рын­ке чрез­вы­чай­но ак­ту­аль­ным. Оцен­ка би­оэк­ви­вален­тнос­ти ме­тодом in vitro вмес­то in vivo поз­во­лит сэ­коно­мить от 22 до 38 млн дол­ла­ров еже­год­но [12].