Ациклические алкалоиды (эфедрин и продукт его окисления – эфедрон). Химико – токсикологический анализ. Фармакокинетика.

Эфедрин (1-фенил-2-метиламинопропанола-1-гидрохлорид) относится к ациклическим алкалоидам, в молекуле которых аминогруппа находится в боковой цепи. Эфедрин и его стереоизомер псевдоэфедрин находится в некоторых видах эфедры. Однако имеются виды эфедры, не содержащие ни эфедрина, ни псевдоэфедрина. Эфедрин также содержится в тиссе ягодном и в некоторых других растениях.

Учитывая большую потребность в эфедрине, его получают и синтетическим путем. Находящийся в растениях эфедрин является левовращающим, а синтетический — правовращающим. К числу синтетических препаратов относится эфетонин, являющийся рацематом эфедрина.

Основание эфедрина растворяется в этиловом спирте (1: 1), воде (1:36), диэтиловом эфире и х/ф. Гидрохлорид эфедрина растворяется в воде (1:4), этиловом спирте (1: 17), практически не растворяется в диэтиловом эфире и х/ф. Эфедрин экстрагируется органическими растворителями из щелочных водных растворов.

Применение. Действие на организм. По фармакологическим свойствам эфедрин близок к адреналину. Он повышает артериальное давление, сужает сосуды, расширяет зрачок и бронхи, уменьшает перистальтику кишок, возбуждает центральную нервную систему. В медицине эфедрин применяется при бронхиальной астме, в глазной практике и при ряде других заболеваний.

Промышленность выпускает эфедрин в виде гидрохлорида. Он применяется в виде растворов, капель, таблеток. Эфедрин входит в состав таблеток «теофедрин». Кроме эфедрина в состав этих таблеток входят теофиллин, теобромин, кофеин, амидопирин, фенацетин, фенобарбитал, экстракт красавки и цитизин. Эфедрин входит в состав аэрозоля «эфатин». При лечении бронхиальной астмы эфедрин назначают в смеси с димедролом, теобромином и г. д.

Метаболизм. Эфедрин быстро всасывается из пищевого канала и накапливается в печени, почках, легких и мозге. Через 24 ч 80 % принятой дозы эфедрина выделяется из организма с мочой в неизмененном виде. Незначительная часть дозы эфедрина подвергается N-деметилированию с образованием фенилпропанол-амина. Этот метаболит эфедрина выделяется из организма с мочой.

Обнаружение эфедрина

Реакция с солями меди и сероуглеродом. При взаимодействии эфедрина с сероуглеродом и щелочным раствором сульфата меди образуется производное дитиокарбаминовой кислоты, растворимое в бензоле:

 

Выполнение реакции. В микропробирку вносят каплю раствора исследуемого вещества, подкисленного уксусной кислотой, прибавляют каплю 5 %-го раствора сульфата меди, а затем аммиак до щелочной реакции. К полученному раствору прибавляют 2 капли смеси сероуглерода и бензола (1:3) и взбалтывают. При наличии эфедрина бензольный слой приобретает коричневую или желтую окраску. Предел обнаружения: 2 мкг эфедрина в пробе. Эту реакцию дает и кониин.

Реакция с 2,4-Динитрохлорбензолом. Эфедрин и другие соединения, у которых ОН-группа находится в α-положении, а аминогруппа в β-положении по отношению к ароматическому кольцу, при нагревании претерпевают гидраминное разложение. При этом образуется фенилэтилкетон и амин:

 

Образовавшийся при этой реакции метиламин с 2,4-динитро-хлорбензолом дает соединение желтого цвета, которое экстрагируется хлороформом:

 

Выполнение реакции, В микропробирку вносят каплю эфирного раствора исследуемого вещества, прибавляют каплю 5 н. раствора гидроксида натрия и каплю 5 %-го спиртового раствора 2,4-динитрохлорбензола. Жидкость нагревают на водяной бане в течение 5 мин. При наличии эфедрина в растворе появляется желто-коричневая окраска. Если к охлажденному раствору прибавить 1—2 капли хлороформа и несколько капель разбавленной уксусной кислоты, а затем взболтать, то хлороформный слой приобретает желтую окраску. Предел обнаружения: 5 мкг эфедрина в пробе.

Реакция с реактивом Драгендорфа. При взаимодействии эфедрина с реактивом Драгендорфа образуются кристаллы, напоминающие тонкие иглы, собранные в пучки. Предел обнаружения: 1,6 мкг эфедрина в пробе.

Обнаружение эфедрина по УФ- и ИК-спектрам. Основание эфедрина, растворенное в 0,1 н. растворе серной кислоты, имеет максимумы поглощения при 251, 256 и 262 нм; в ИК-области спектра основание эфедрина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 703, 1455 и 745 см -1.

Эфедрон (Т1/2 = 3 – 8 ч) – в неизменном виде выделяется 20 - 30 % в течение 12-16 ч. Основной метаболит - эфедрин (50-60 %), который можно обнаружить через 24-36 ч после употребления. Присутствуют также небольшие количества норэфедрина и метаболиты неизвестной структуры.

 

Фенилалкиламины

Фенилалкиламины яляются стимуляторами ЦНС, симпатомиметиками, некоторые вещества широко используются в медицине (эфедрин – α -, β – адреностимулятор, вызывает сужение сосудов, повышает АД), в спорте – в виде запрещенных допинговых средств и психомоторных стимуляторов (амфетамин и метамфетамин), как наркотическое средство (эфедрон). Длительность действия фенилалкиламинов примерно одинаково – около 4 - 6 ч.

 

Физико-химические свойства.

По своим физико-химическим свойствам относятся к веществам основного характера. Общая формула:

 

 

В виде оснований данные вещества (кроме эфедрина) представляют собой маслянистые труднолетучие жидкости.

Их соли с соляной и серной кислотами – белые или слегка кремоватые порошки или кристаллы, легко растворимые в полярных растворителях (вода, метанол, этанол) и практически не растворимы в х/ф и эфире.

Вещества обладают оптической активностью: различают левовращающие (L), рацематы (L, D) и правовращающие (D) изомеры, отличающиеся формой кристаллов, растворимостью и Тпл.

 

Фармакокинетика и метаболизм фенилалкиламинов.

Все фенилалкиламины быстро всасываются в ЖКТ после орального приема, максимальная концентрация в крови достигается через 2 - 3 часа. За 24 ч выводится с мочой 70 - 90 % вещества, полностью экскретируется за 2-3 дня.

Значение рН мочи значительно влияет на метаболизм и период полувыведения из плазмы крови:

1.При рН < 7 максимальный выход вещества в неизменном виде с увеличением Т1/2.

2.При рН > 7 увеличивается процент метаболитов и снижается Т1/2.

Амфетамин (Т1/2 = 8-12 ч) выделяется с мочой в неизменном виде лишь на 30 %. В качестве его метаболитов определяются: 16 – 28 % гиппуровая кислота, 4% - бензоглюкуронид, 2 - 4 % - 4 - гидроксиамфетамин и 2 % - норэфидрин.

 

Метамфетамин (Т1/2 = 9 ч) - в неизменном виде с мочой выделяется около 45 %. Основные метаболиты: 5 % - амфетамин, 15 % - 4 гидроксиметиламфетамин.