Источники получения фармацевтических препаратов

Все лекарственные вещества могут быть разделены на две большие группы: неорганические и органические. Те и другие получаются из природного сырья и синтетически.

Сырьем для получения неорганических п репаратов являются горные породы, руды, газы, вода озер и морей, отходы химических производств.

Сырьем для синтеза органических лекарственных препаратов служат природный

газ, нефть, каменный уголь, сланцы и древесина. Нефть и газ являются ценным источником сырья для синтеза углеводородов, являющихся полупродуктами при производстве органических веществ и лекарственных препаратов. Полученные из нефти вазелин, вазелиновое масло, парафин применяются в медицинской практике.

Создание лекарственных препаратов

Как ни много известно лекарственных препаратов, как ни богат их выбор, предстоит еще немало сделать в этой области. Как же в наше время создаются новые лекарства? В первую очередь нужно найти биологически активное соединение, оказывающее то или иное благоприятное воздействие на организм. Существуют несколько принципов такого поиска.

Весьма распространен эмпирический подход, не требующий знания ни структуры вещества, ни механизма его воздействия на организм. Тут можно выделить два направления. Первое – это случайные открытия. Например, было случайно открыто слабительное действие фенолфталеина (пургена) а также галлюциногенное действие некоторых наркотических веществ. Другое направление – это так называемый метод “просеивания”, когда сознательно, с целью выявления нового биологически активного препарата проводят испытания многих химических

соединений.

Существует и так называемый направленный синтез лекарственных веществ. В этом

случае оперируют с уже известным лекарственным веществом и, незначительно модифицируя его, проверяют в опытах с животными, как эта замена влияет на биологическую активность соединения. Порой достаточно минимальных изменений в структуре вещества, чтобы резко усилить или совсем снять его биологическую активность. Пример: в молекуле морфина, который обладает сильным болеутоляющим действием, заменили всего один атом водорода на метильную

группу и получили другое лекарство – кодеин. Болеутоляющее действие кодеина в десять раз меньше, чем морфина, но зато он оказался хорошим средством против кашля. Заменили два атома водорода на метил в том же морфине – получили тебаин. Это вещество уже совсем “не работает” как обезболиватель и не помогает от кашля, но вызывает судороги. В очень редких пока еще случаях успешным оказывается поиск лекарственных средств на основе общетеоретических представлений о механизме биохимических процессов в норме и патологии, об аналогии этих процессов с реакциями вне организма и о факторах, влияющих на такие реакции. Часто за основу лекарственного вещества берут природное соединение и путем небольших изменений в структуре молекулы получают новый препарат. Именно так, химической модификацией природного пенициллина, получены многие его полусинтетические аналоги, например оксацилин.

После того, как биологически активное соединение отобрано, определена его формула и структура, нужно исследовать, не является ли это вещество ядовитым, не оказывает ли на организм побочных воздействий. Это выясняют биологи и медики. А затем снова очередь за химиками – они должны предложить наиболее оптимальный способ, которым это вещество будут получать в промышленности.

Иногда синтез нового соединения сопряжен с такими трудностями и оно обходится

так дорого, что применение его в качестве лекарства на данном этапе не возможно.

Иллюстративный материал: слайды с информационными материалами по группе ароматических соединений, фенолам, хинонам и их производным.

 

Литература

1. Мокрушин В.С. Основы химии и технологии биоорганических и синтетических лекарственных веществ. – М.: Проспект Науки, 2009. 496 с.

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 616 с.

3. Аксенова Э.Н., Андрианова О.П., Арзамасцев А.П. и др. Фармацевтическая химия: учебное пособие. - ГЭОТАР-Медиа, 2008.–640 с.

Контрольные вопросы (обратная связь)

1.Дайте определение фармацевтической химии как науки.

2.Что является предметом фармацевтической химии?

3.Какие фармацевтические дисциплины помимо фармацевтической химии Вы знаете?

4.Перечислите основные государственные принципы и положения, которые регламентируют качество лекарственных средств?

5.Поясните, как организован контроль качества лекарственных средств в Республике Казахстан.

6.В соответствии с какими нормативными документами осуществляется оценка качества лекарственных средств в Республике Казахстан?

Лекция №2

 

Тема: Химия и технология лекарственных веществ алифатического и ароматического ряда

Цель: Изучение алифатического и ароматического, их производных в ряду ароматических соединений и практикование их в медицинской практике.

План лекции:

1. Классификация и физико-химические свойства галогенопроизводных

2. Технологические получение хлороформа, иодформа и хлоральгидрата и уротропина.

 

Углеводороды, в молекулах которых один или несколько атомов водорода замещены галогеном, находят применение в медицине. В молекулах таких соединений может присутствовать любой из четырех галогенов: фтор, хлор, бром и йод. Иногда они присутствуют одновременно, но каждый из них оказывает своё особое влияние на химические, физические и фармакологические свойства соединений.

Физиологическое действие галогенопроизводных углеводородов обусловлено тем, что, растворяясь в жирах, они вызывают физические и коллоидные изменения в липоидах нервной ткани и тем самым оказывают анестезирующее действие.

Сила же их наркотического действия и токсичность зависят от степени галоидирования углеводорода.

Такие алкилгалогениды, как этилхлорид (1), хлороформ (2) (трихлорметан) и фторотан (3) (1,1,1-трифтор-2хлор-бромэтан), нашли применение для ингаляционного наркоза (общие анестетики). Установлено, что при увеличении числа атомов галогенов, а также при переходе от иодидов к бромидам и далее к хлоридам обычно наркотические свойства алкилгалогенидов усиливаются. Этилхлорид и хлороформ получают в промышленности высокотемпературным (400⁰ С) хлорированием этана и метана:

Метилхлорид так же, как и этилхлорид, используют в медицинской практике для местной анестезии. Эти препараты, будучи нанесенными на кожу и быстро испаряясь сильно охлаждают травмированную поверхность, делая её нечувствительной к боли (ушибы, растяжения, вывихи и переломы).

Хлористый метил для медицинских целей также можно получить из барды свекловичной патоки, содержащей значительные количества бетаина глицина. Барду разлагают путем сухой перегонки при температуре 300ºС и образующийся при этом триметилами переводят, нагревая его с соляной кислотой, в хлориятый метил и хлористый аммоний. Хлороформ (впервые применен для наркоза в 1846 году) синтезируют также действием гипохлоритов на этанол, этаналь или пропанон (в присутствии гипоиодита образуется иодоформ,используемый в медецине только в качестве антисептика): В 1950-х была открыта новая группа жидких средств для ингаляционного наркоза – это легкоиспаряющиеся фторированные углеводороды (фторотан, метоксифлуран, изофлуран и энфлуран). Синтезированы они были для технических целей (поиск новых фреонов), но при их изучении случайно обнаружилось их сильное общенаркотическое действие. Оказалось, что, будучи невзрывоопасными (в отличие от диэтилового эфира), эти вещества дают большую глубину вызываемого наркоза, лучшею управляемость при операциях с применением рентгено – и электроаппаратуры, а главное меньшие побочные 65 эффекты. Они быстро вошли в медицинскую практику и до сих пор имеют широкое применение.

 

Они быстро вошли в медицинскую практику и до сих пор имеют широкое применение.

Наилучшим средством для ингаляционного наркоза в настоящее время является фторотан. Это соединение является сильным наркотическим средством, быстро (через 1-2 мин.) вызывающим наркоз, действующий через 3-5 минут после прекращения применения. Для усиления релаксации мышц используют совместное введение миорелаксантов, например, дитилина.

Промышленное производство фторотана основано на радикальном (при высокой температуре) бромировании или хлорировании соответствующих фреонов:

В настоящее время не вызывает сомнений, что одним из важнейших свойств препаратов, используемых для ингаляционного наркоза является липофильность, определяемая как отношение концентрации вещества в жировой фазе (октанол) к концентрации в водной фазе (при распределении соединения между этими фазами). Наиболее приемлемым на сегодняшний день является заключение, что общие анестетики просто легко сорбируются чувствительными областями и, тем самым, предотвращают открытие ионных каналов, повышают порог возбудимости и блокируют распространение нервного импульса, не вызывая деполяризации нервного волокна.

В качестве наружного антисептического средства в медицине применяется иодоформ – СHJ3 (трийодметан). Это его действие обусловлено тем, что йод (в отличие от других галогенов) в молекуле не прочно связан с углеродом, легко отщепляется и оказывает антисептический эффект.

Иллюстративный материал: слайды с информационными материалами по группе ароматических соединений, галогенопроизводных.

 

Литература

1. Мокрушин В.С. Основы химии и технологии биоорганических и синтетических лекарственных веществ. – М.: Проспект Науки, 2009. 496 с.

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 616 с.

3. Аксенова Э.Н., Андрианова О.П., Арзамасцев А.П. и др. Фармацевтическая химия: учебное пособие. - ГЭОТАР-Медиа, 2008.–640 с.

Контрольные вопросы (обратная связь)

1. Дайте определение - что такое алифатические углеводороды?

2. Каким образом влияет введение атомов галогенов на биологические свойства углеводородов?

3.Поясните, каким образом изменяются свойства в ряду хлористый метилен - дихлорметан - хлороформ - четыреххлористый углерод?

3. Приведите схемы синтеза хлороформа и йодоформа. Объясните почему они имеют разное применение в медицине?

4. Приведите структурные формулы и назовите вещества, используемые для наркоза.

5. Какие правила техники безопасности следует соблюдать в производствегалогенопроизводных?

Лекция №3

Тема: Химия и технология лекарственных веществ производных изоникотиновой кислоты и сульфаниламидных препаратов

Цель: Введение в курс изучения бензолсульфаниламидов и их производных

Сульфаниловая кислота и ее производные. Сульфаниловая кислота является л-аминобензолсульфокислотой, существующей в растворе в виде биполярного иона. Амид сульфаниловой кислоты — сульфаниламид, известный под названием стрептоцид, является родоначальником группы лекарственныхсредств — сульфаниламидов, обладающих антибактериальной активностью. В медицине сульфаниламидные препаратыполучили широкое распространение в 30-х годах XX в. Молекулу сульфаниламида можно рассматривать как простейший ароматический амин — анилин, содержащий в бензольном кольцеу 4-го атома углерода сульфаниламидную группу —S0₂NH₂. Сульфаниламид впервые получен в 1842 г. нашим соотечественником Н. Н. Зининым. Азокраситель пронтозил (от лат. рюШогоа — простейший организм ) был синтезирован в 1932 г. в заводской

Большинство Сульфаниламидные препараты хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро накапливается в крови и органах в бактериостатических концентрациях. Их применяют при лечении ангины, рожистого воспаления, циститов и т. д. Фталазол, сульгин и некоторые др. Сульфаниламидные препараты плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях и применяются при кишечных инфекциях (дизентерия и др.).
Сульфаниламидные препараты воздействуют не только на микроорганизмы, но и на организм человека. Некоторые из них (например, бутамид) способны снижать уровень сахара в крови, в связи с чем нашли применение при лечении диабета сахарного.

Иллюстративный материал: слайды, таблицы

Литература

1. Мокрушин В.С. Основы химии и технологии биоорганических и синтетических лекарственных веществ. – М.: Проспект Науки, 2009. 496 с.

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 616 с.

3. Аксенова Э.Н., Андрианова О.П., Арзамасцев А.П. и др. Фармацевтическая химия: учебное пособие. - ГЭОТАР-Медиа, 2008.–640 с.

Контрольные вопросы (обратная связь)

1.Какой целенаправленный синтез проводится в ряду производных бензолсульфаниламидов?

2.Дайте общую характеристику бензолсульфаниламидам и их производным?

3.В чем заключается теория конкурентного антагонизма?

4.Какие лекарственные препараты встречаются в группе бензолсульфаниламидов и их производных?

Лекция №4

Тема: Химическое строение и свойства препаратов производных п -аминобензойной кислоты.

Цель: Ароматические кислоты и их производные являются одним из важных классов ароматических соединений, составляющих основу для синтеза новых эффективных лекарственных средств. Простота структуры, теоретическая обоснованность и практическая значимость направленного синтеза производ­ных этой группы позволили выявить закономерности между фармакологиче­ским действием и структурой.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к технологии получения органических и биологически активных соединений, и может быть использовано в медицине как обезболивающее средство, обладающее местноанестезирующим эффектом. Задачей предлагаемого изобретения является повышение производительности процесса с возможностью осуществления непрерывного контроля чистоты и качества продукции. Технический результат: высокая селективность процесса, регулируемая поддержанием тока, потенциала, введением промоторов. Предложенный способ синтеза анестезина обладает рядом технико-экономических преимуществ: высокая производительность процесса производства за счет сокращения количества стадий синтеза; исключение использования сильных окислителей; получение продуктов высокой чистоты, сокращение процедур очистки путем замены химических методов синтеза электрохимическим; более высокая селективность процесса, регулируемая поддержанием тока, потенциала, введением промоторов; возможность осуществления процесса непрерывно с контролем чистоты и качества продукции. 2 табл.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к технологии получения органических и биологически активных соединений, и может быть использовано в медицине, как обезболивающее средство, обладающее местноанестезирующим эффектом.

Основными недостатками данного способа являются использование дорогого палладийсодержащего катализатора, приготовление которого требует дефицитных реактивов, газов; значительного числа операций и времени.

Известен также способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты из паратолуидина в три стадии:

I стадия: ацетилирование паратолуидина

II стадия: окисление параацетотолуидина в параацетоаминобензойную кислоту

III стадия: получение из параацетоаминобензойной кислоты этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина).

Недостатками этого способа являются сложность и трудоемкость процесса, необходимость затраты большого числа дорогих и дефицитных реактивов, сильных окислителей и восстановителей, невысокая чистота конечных продуктов. К недостаткам относится также проблема, связанная с отходами - железным шламом, загрязненными аминами.

Наиболее близким по сущности предложенному методу является метод получения анестезина из паранитротолуола в три стадии. Сущность его заключается в том, что по первой стадии п-нитротолуол окисляют хромовой смесью (смесь двухромокислого натрия и концентрированной серной кислоты) до п-нитробензойной кислоты I стадия: ацетилирование паратолуидина

II стадия: окисление параацетотолуидина в параацетоаминобензойную кислоту

III стадия: получение из параацетоаминобензойной кислоты этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина).

Недостатками этого способа являются сложность и трудоемкость процесса, необходимость затраты большого числа дорогих и дефицитных реактивов, сильных окислителей и восстановителей, невысокая чистота конечных продуктов. К недостаткам относится также проблема, связанная с отходами - железным шламом, загрязненными аминами.

Иллюстративный материал: слайды, таблицы

Литература

Основная:

1. Мокрушин В.С. Основы химии и технологии биоорганических и синтетических лекарственных веществ. – М.: Проспект Науки, 2009. 496 с.

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 616 с.

3. Аксенова Э.Н., Андрианова О.П., Арзамасцев А.П. и др. Фармацевтическая химия: учебное пособие. - ГЭОТАР-Медиа, 2008.–640 с.

Дополнительная:

9. Давидан Г.М. Общая химическая технология. Учебное пособие. Омск. ОмГТУ,2010. -264 с.

10. Соколов Р.С. «Химическая технология». - М., 2012.-Т.1-2.

11. Общая химическая технология. Учебное пособие 2-е изд.испр и допол.-Перьм: Изд-во Пермь. Гос.техн.Универ., 2011.-65 с.

12. Ешова, Ж.Т. Методическое пособие к лабораторным работам по курсу "Основные процессы и аппараты химической технологии". - Алматы: КазНУ им. аль-Фараби, 2012.- 44 с.

 

Контрольные вопросы (обратная связь):

1. Каково строение производны аминобензойной кислоты.
2. Укажите препараты n – аминобензойной кислоты, их свойства, применение в медицине и методы анализа.
3. Укажите известные вам препараты, производные диметилфенилацетамида, их свойства, хранение, применение в медицине и методы анализа.
4. Назовите препараты, производные амида n – аминобензойной кислоты. Каковы их свойства, условия хранения и фармакологическое действие?

 

Лекция №5

Тема: Химическое строение, свойства и их технология получения органических соединений гетероциклического ряда. Химия и технология производных пятичленных и шестичленных гетероциклов

Цель: Введение в курс изучения гетероциклических соединений

 

Гетероциклическими называются соединения, молекулы которых содержат циклы (кольца), состоящие не только из атомов углерода, но и из атомов других элементов, чаще всего азота, серы и кислорода, называемых гетероатомами (от греч. «гетерос» - разный).

Соединения гетероциклического ряда имеют исключительно важное теоретическое и практическое значение, так как многие гетероциклы лежат в основе молекул ценнейших лекарственных веществ, как природных (антибиотики, витамины, алкалоиды, ферменты), так и синтетических биологически активных соединений (анальгин, дибазол, метронидазол он же - трихопол, хинин, тубазид, фуразолидон, фурацилин и многие другие). По химической структуре многие гетероциклы являются сложными, часто содержат в своем составе, помимо определенного гетероциклического ядра, различные алифатические и ароматические заместители. Но классифицируют гетероциклические соединения обычно по характеру тех гетероциклических систем, производными которых они являются.

Лекарственные вещества на основе пятичленных гетероциклов Наиболее распространенными и практически важными соединениями из группы пятичленных гетероциклов являются следующие: с одним гетороатомом в кольце и с двумя и более гетероатомами в кольце. Фуран, тиофен, пиррол и многие другие гетероциклы обладают свойствами ароматических соединений и поэтому им присущи различные реакции замещения, результатом которых стали многочисленные лекарственные препараты. Наибольший интерес для медицины представляют нитрозамещенные фурана, особенно 5-нитрофураны, которые обладают исключительно широким спектром антимикробного действия и сравнительно малой токсичностью

Иллюстративный материал: слайды, таблицы.

Литература

1. Мокрушин В.С. Основы химии и технологии биоорганических и синтетических лекарственных веществ. – М.: Проспект Науки, 2009. 496 с.

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 616 с.

3. Аксенова Э.Н., Андрианова О.П., Арзамасцев А.П. и др. Фармацевтическая химия: учебное пособие. - ГЭОТАР-Медиа, 2008.–640 с.

 

 

Контрольные вопросы (обратная связь)

1.Укажите особенности химических свойств гетероциклических соединений?

2.Какие общие методы синтеза гетероциклических соединений Вы знаете?

3.Какие исследования проводились в области синтеза гетероциклических соединений синтетического ряда?

4.Какие предпосылки послужили основой для создания лекарственных средств группы гетероциклов?

5.Дайте пояснение химизму цветной и общегрупповой реакции производных 5-нитрофурана с раствором натрия гидроксида?

 

.