Химиотерапевтические препараты. Антибиотики

Противомикробные средства подразделяют на две группы:

не обладающие избирательностью действия: губительны в отношении большинства микробов (антисептики, дезинфектанты), но токсичны для человека;

 

обладающие избирательностью действия – химиотерапевтические препараты.

Химиотерапия – это лечение инфекционных и опухолевых заболеваний химическими препаратами, не являющимися продуктами реакции организма и возбудителя.

Препараты, используемые для химиотерапии, называются химиотерапевтическими.

Требования к химиотерапевтическим препаратам

Этиотропность.

Хорошая растворимость в воде.

Достаточная стабильность во внутренней среде организма.

Не должны иметь кумулятивного эффекта (способности накапливаться в макроорганизме).

Должны быть безвредны.

Классификация химиотерапевтических средств по направлен-

ности действия делятся на:

противопротозойные: метронидазол (флагил, трихопол), орнидазол (тиберал);

противовирусные: амантадин, римантадин (ремантадин), ацикловир (зовиракс) и другие;

противогрибковые: полиены (амфотерицин В (фунгилин), нистатин (микостатин); азолы (клотримазол (кандид), бифоназол) и др.;

антибактериальные.

Классификация химиотерапевтических средств по способности накапливаться в тех или иных тканях выделяют:

цитостатики (накопление в опухолевых клетках и подавление их роста);

уросептики (накопление в моче и подавление развития возбудителей инфекций почек и мочевыводящих путей) и др.

Классификация химиотерапевтических средств по химическому строению выделяют:

1.Производные мышьяка, сурьмы и висмута. В настоящее время они не используются. Применялись для лечения паразитарных инфекций (сонная болезнь) и сифилиса.

2.Сульфаниламиды – производные сульфаниловой кислоты. Они были открыты и используются с 30-хгг. XX в., до сих пор многие из них достаточно эффективны: сульфаметоксазол, альбуцид и

др. Механизм действия: они являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты и нарушают синтез фолиевой кислоты,

ачерез него – синтез ДНК.

3.Диаминопиримидины – препараты антиметаболиты. Они подменяют пиримидиновые основания, спектр их действия шире, чем у сульфаниламидов (триметоприм, пириметамин – антипротозойные препараты).

4.Нитрофурановые препараты – это производные пятичленного гетероциклического соединения – фурана: фурациллин, фурагин, фуразолидон и др. Механизм действия: одновременная блокада нескольких ферментных систем микроорганизмов.

5.Хинолоны – это группа химиотерапевтических веществ, полученных на основе: собственно хинолонов: неграм, невиграмон; производных хинолонов: 4-аминохинолон,8-аминохинолон(нитроксолин –5-НОК);фторхинолонов: офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин (максаквин). Механизм действия хинолонов: нарушение на различных этапах (репликации, дупликации, транскрипции, репарации) синтеза ДНК микробной клетки. Не оказывают влияния на анаэробы, а налидиксовая кислота (неграм) активна только в отношенииграм(-)м/о.

6.Азолы – это группа различных производных имидазола: клотримазол, миконазол (монистат), кетоконазол (низорал) и др. – обладают антимикотической активностью. Механизмы действия: ингибирование биосинтеза стеролов ведет к повреждению наружной клеточной мембраны грибов и повышению ее проницаемости, ингибирование синтеза триглицеридов, фосфолипидов, увеличение активности окисления и уменьшение активности ферментов, тормозящих образование свободных радикалов, что способствует к внут-

риклеточному накоплению Н2О2 и повреждению клеточных органелл.

7.Антибиотики – это группа соединений природного происхождения (или их полусинтетических и синтетических аналогов), обладающих антимикробным или противоопухолевым действием.

Антибиотики – это химиотерапевтические препараты (от греч. anti – против, bios – жизнь) из химических соединений биологического происхождения (природные), а также их полусинтетические производные и синтетические аналоги с бактерицидным или бактериостатическим действием.

История создания антибиотиков

 

 

В основу разработки антибиотиков положены возможности микробного антагонизма.

Л. Пастер: гнилостные бактерии подавляют рост сибиреязвенных бактерий при совместном выращивании на плотных средах.

И.И. Мечников: молочнокислые бактерии подавляют рост гнилостных бактерий.

В 1940 г. Э. Чейн и Г. Флори получили очищенный препарат пенициллина, пригодный для клинических целей.

Источники получения антибиотиков: плесневые грибы (пени-

циллин, полусинтетические производные: метициллин, оксациллин; ампициллин, цефалоспорины); актиномицеты (стрептомицин, тетрациклин, канамицин, рифампицин и др.); бактерии (грамицидин, полимиксины); высшие растения – фитонциды лука, чеснока; ткани животных – лизоцим, интерферон.

Способы получения антибиотиков: биологический синтез (про-

изводство природных антибиотиков); биосинтез с последующими химическими модификациями; химический синтез (получение синтетических аналогов).

Классификация антибиотиков основана на следующих принци-

пах:

источник получения; химическое строение;

механизм и спектр антимикробного действия; способ получения.

По химической структуре антибиотики сгруппированы в се-

мейства: бета-лактамы(пенициллин, цефалоспорины, монобактамы); гликопептиды; аминогликозиды; тетрациклины; макролиды (и азалиды); линкозамиды; левомицитин; рифамицины; полипептиды; разные антибиотики (фузидиевая кислота, фузафунжин и др.).

Механизмы антимикробного действия

нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (пенициллин, цефалоспорины);

блокирование или снижение скорости синтеза белка в клетке (стрептомицин, тетрациклин, левомицитин);

угнетение синтеза нуклеиновых кислот в бактериальных клетках (рифампицин).

Осложнения при антибиотикотерапии: аллергические реакции;

кандидозы кожи, слизистых оболочек, внутренних органов; дисбак-

териозы (нарушение нормального состава микрофлоры); органотоксичность; гиповитаминоз.

Биологическая активность антибиотиков. Биологическая ак-

тивность антибиотиков измеряется в международных единицах действия (ЕД). Единица активности антибиотика – наименьшее количество препарата, которое оказывает антимикробное действие на чувствительные к нему тест-бактерии(для пенициллина – золотистый стафилококк, стрептомицина – кишечная палочка).

Чувствительность микроорганизмов к АБП. Критерием чувст-

вительности микроорганизмов к антибиотикам является минимальная концентрация антибиотика, ингибирующая рост возбудителя заболевания (МИК). Для определения лекарственной чувствительности (ЛЧ) используется только чистая культура возбудителя, полученная до антибактериальной терапии.

Лекарственная устойчивость бактерий. Антибиотикорези-

стентность – это устойчивость микробов к антимикробным химиопрепаратам. В настоящее время лекарственная устойчивость микроорганизмов – не только чисто микробиологическая, но и огромная государственная проблема. Показатели заболеваемости, смертности

ит.д. во многом зависят от уровня лекарственной чувствительности. Различают естественную, или природную, и прибретенную лекарственную устойчивость микроорганизмов.

Естественная лекарственная устойчивость. Существуют роды

исемейства м/о, природно-устойчивыек отдельным АБП: в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. Сущестуют спонтанные мутации, приводящие к лекарственной устойчивости.

Приобретенная лекарственная устойчивость. Плазмидная ус-

тойчивость приобретается м/о в процессе генетического обмена. Высокая частота передачи R-плазмидобеспечивает широкое и быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции. Селективное давление АБП – отбор и закрепление их в биоценозах. Плазмидная устойчивость может быть множественной и при этом достигать достаточно высокого уровня.

Биохимическая основа резистентности. Энзиматическая инак-

тивация АБП: ферменты бактерий разрушают активную часть антибиотиков. (β-лактамаза→ устойчивость кβ-лактамнымантибиотикам за счет прямого расщепленияβ-лактамногокольца). Другие ферменты способны модифицировать активную часть молекулы АБП (энзиматическая инактивация аминогликозидов и левомицети-

на). Изменение проницаемости клеточной стенки для АБП или подавление его транспорта в бактериальные клетки (устойчивость к тетрациклину). Изменение структуры компонентов микроорганизмов – изменение структуры бактериальных рибосом повышает устойчивость бактерий к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНК-синтетаз– к рифампицину.

Методы определения лекарственной чувствительности. Метод диффузии в агар (метод дисков). Метод серийных разведений в жидкой питательной среде. Метод дисков позволяет оценить, чувствителен или устойчив микроорганизм к препарату. Взвесь изучаемой культуры засевают газоном. Засеянные чашки подсушивают при комнатной температуре. Затем на поверхность засеянного агара пинцетом накладывают бумажные диски, пропитанные растворами различных антибиотиков. Метод серийных разведений в жидкой питательной среде. Этот метод является точным количественным методом, его применяют в научной работе.

Принципы рациональной антимикробной химиотерапии

Микробиологический принцип – выделение и идентификация возбудителя, изучение антибиотикограммы.

Фармакологический принцип – определение оптимальных доз и методов введения на основе знаний фармакокинетики и фармодинамики препарата.

Клинический принцип: выбор наиболее активного и наименее токсичного препарата; своевременное начало лечения и полный курс антибиотикотерапии; комбинированное лечение.

Эпидемиологический принцип – знание о состоянии резистентности микробных штаммов, циркулирующих в данном отделении, стационаре, регионе.

Фармацевтический принцип – соблюдение правил хранения и сроков годности препарата; создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия и мишенями; постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепаратов (антибиотиков).

 

 

Лекция 12

УЧЕНИЕ ОБ ИНФЕКЦИИ

Инфекция, или инфекционный процесс, – это совокупность фи-

зиологических и патологических восстановительно-приспособи-тельных реакций, возникающих в восприимчивом макроорганизме в результате его взаимодействия с микроорганизмом и направленных на поддержание гомеостаза.

Основные формы симбиоза: мутуализм, комменсализм, паразитизм.

Мутуализм – взаимовыгодные отношения (пример – нормальная микрофлора).

Комменсализм – выгоду извлекает один партнер (микроб), не причиняя особого вреда другому. Необходимо отметить, что при любом типе взаимоотношений микроорганизм может проявить свои патогенные свойства (пример –условно-патогенныемикробы – комменсалы в иммунодефицитном хозяине).

Паразитизм – крайняя форма антагонистического симбиоза, когда микроорганизм питается за счет хозяина, т.е. извлекает выгоду, нанося при этом вред хозяину.

Инфекционный процесс. В основе инфекционного процесса лежит феномен паразитизма. Выделяют три категории паразитов: облигатные, факультативные, случайные. Сходный процесс, вызванный простейшими, гельминтами и насекомыми называется инвази-

ей.

Облигатные паразиты. Облигатные паразиты во всех стадиях популяционного цикла связаны с организмом хозяина (хламидии, риккетсии, вирусы).

Факультативные паразиты в процессе циркуляции помимо организма хозяина используют внешнюю среду. Преобладает паразитическая фаза существования.

Случайные паразиты используют внешнюю среду для их автономного обитания. Сапрофитная фаза существования для них основная и обязательная, а паразитическая – эпизодическая.

Патогенные микроорганизмы. В естественных условиях патогенные микроорганизмы должны проникать в макроорганизм через определенные входные ворота инфекции – ткани и органы. Пути и способы выделения микробов из организма, определяющие механизм передачи и распространения микробов в макроорганизм, специфичны.

Факторы инфекционного процесса

Существует три группы фак-

торов:

количественные и качественные характеристики возбудителя инфекционного процесса;

состояние макроорганизма, степень его восприимчивости к м/о;

действие физических, химических и биологических факторов окружающей среды.

Стадии инфекционного процесса:

Первая стадия – проникновение микробов в макроорганизм – внедрение и адаптация микробов в месте входных ворот инфекции

– заражение (инфицирование), адгезия.

Вторая стадия – колонизация кожных покровов и слизистых оболочек, в месте входных ворот начинается интенсивное размножение микроорганизмов, высвобождаются продукты метаболизма м/о, их ферментов и токсинов, которые оказывают местное или отдаленное повреждающее воздействие на ткани и органы.

Третья стадия – диссеминация – распространение м/о за пре-

делы первичного очага внедрения и колонизация лимфогенным, бронхогенным, гематогенным или периневральным путем, происходит генерализация инфекционного процесса.

Четвертая стадия – мобилизация защитных факторов мак-

роорганизма – неспецифических, далее специфических факторов защиты – нейтрализация м/о, токсинов, восстановление нарушенного гомеостаза.

Пятая стадия – окончание. Возможные исходы инфекционно-

го процесса: полное выздоровление и формирование иммунитета; бактерионосительство; летальный исход; носительство в носоглотке.

Инфекционный процесс составляет основу инфекционной болезни. Инфекционная болезнь – это инфекционное состояние макроорганизма, определяемое лабораторно и/или клинически, обусловленное действием м/о и их токсинов. Инфекционная болезнь сопровождается различными степенями нарушения гомеостаза. Клинически выраженная инфекционная болезнь – это крайняя степень проявления инфекционного процесса. Инфекционный процесс не всегда заканчивается развитием болезни.

Особенности инфекционной болезни

Нозологическая специфичность.

Контагиозность – быстрота распространения микроорганизмов среди восприимчивой популяции с помощью цепной реакции или веерообразной передачи.

Цикличность течения – сменяющиеся периоды в зависимости от патогенеза заболевания.

Формирование иммунитета – характерная черта инфекционного процесса.

Характерная черта патогенеза инфекционных болезней – развитие вторичного иммунодефицита способствует переходу инфекционного процесса в хроническую форму.

Применение специфических микробиологических и иммунологических методов диагностики для постановки диагноза.

Для лечения и профилактики инфекционных болезней применяют специфические препараты: вакцины, сыворотки и иммуноглобулины, бактериофаги, иммуномодуляторы.

Патогенность микроорганизмов. По степени патогенности все микроорганизмы делятся на три группы:

патогенные; сапрофиты; условно-патогенные.

Свойства патогенных микроорганизмов

Патогенность – это потенциальная способность микробов вызывать инфекционный процесс. Это видовой, генетически заложенный признак, передающийся по наследству.

Нозологическая специфичность – каждый вид патогенных микробов способен вызывать только для него характерный инфекционный процесс.

Нозологическая органотропность – это поражение клеток,

тканей и органов, наиболее подходящих по своим биохимическим свойствам для жизнедеятельности данных микробов. Патогенные микроорганизмы должны проникать в макроорганизм в определенной критической или инфицирующей дозе. Инфицирующая доза является величиной условной. Для каждого вида микробов характерна своя инфицирующая доза.

Вирулентность. Помимо критической или инфицирующей дозы имеет большое значение скорость репродукции микробов – увеличение численности бактериальной популяции. Патогенность подвержена фенотипическим изменениям, поэтому введено понятие

вирулентность. Вирулентность – степень патогенности – индиви-

дуальное свойство конкретного штамма микроорганизма. Штаммы микроорганизмов могут быть высоковирулентными; умеренновирулентными; слабовирулентными; авирулентными. Вирулентность связана с токсигенностью (способностью образования токсинов); инвазивностью (способностью проникать в ткани хозяина, размножаться и распространяться). Токсигенность и инвазивность имеют самостоятельный генетический контроль, часто находятся в обратной зависимости (возбудитель с высокой токсигенностью может обладать низкой инвазивностью и наоборот).

Факторы патогенности: адгезины (пили, белки наружной мембраны, ЛПС, тейхоевые кислоты, гемагглютинины вирусов); ферменты патогенности (гиалуронидаза, коллагеназа, лецитиназа, нейраминидаза, коагулаза, протеаза); подавляющие фагоцитоз вещества; микробные токсины (экзотоксины и эндотоксины); в определенных условиях капсула, жгутики.

Токсины. Экзотоксины и эндотоксины. Свойства экзотоксинов:

обычно белковой природы; могут проявлять ферментативную активность;

высоко токсичны, термически не стойки; проявляют антиметаболитные свойства;

высоко иммуногенны и вызывают образование антитокси-

нов.

Механизм действия экзотоксинов. По механизму действия и точке приложения экзотоксины:

цитотоксины (энтеротоксины и дерматонекротоксины); мембранотоксины (гемолизины, лейкоцидины); функциональные блокаторы (холероген); эксфолианты и эритрогенины.

Эндотоксины. Эндотоксины характерны дляГрам(-)бактерий, химически – соединения клеточной стенки – ЛПС. Токсичность определяется липидом А, относительно термостойким. Иммуногенные и токсические свойства выражены более слабо, чем у экзотоксинов.

Инфицирующая доза. В лабораторных условиях о вирулентности микробов и силе действия их токсинов судят по величине летальной (LD) и инфицирующей (ID) доз, которые выражают в условно принятых единицах.

Летальная доза (LD) доза – это наименьшее количество живых микроорганизма или токсина, вызывающее в определенный срок гибель конкретного количества (%) животных, взятых в опыт.

Инфицирующая доза (ID) доза – это минимальное количество живых микробов, способное вызвать инфекционное заболевание у определенного количества (%) животных, взятых в опыт.

Смертельная доза Dcl (dosis certa letalis) – наименьшее количе-

ство живого м/о или токсина, вызывающее в течение определенного времени гибель 100 % экспериментальных животных, взятых в опыт.

Dlm (dosis letalis minima) – наименьшее количество живых микроорганизмов или токсина, вызывающее в течение определенного времени гибель 95 % экспериментальных животных, взятых в опыт.

ID100 – минимальное количество живых микробов, вызывающее развитие инфекционного заболевания у 100 % зараженных экспериментальных животных, взятых в опыт. Чаще всего используют

LD50 и ID50.

Формы инфекционного процесса различают по

происхождению: экзогенная, эндогенная; локализации: очаговая, генерализованная;

длительности взаимодействия микроорганизма с макроорга-

низмом: I тип – непродолжительное пребывание микроорганизмов в макроорганизме (острая продуктивная инфекция – до 3 мес.; затяжная–3-6мес.); II тип – длительное пребывание микроорганизма в макроорганизме, или персистенция.

Персистенция в форме:

бактерионосительства – микроорганизмы короткий или длительный промежуток времени сохраняются в макроорганизме, не вызывая клинических проявлений, и выделяются в окружающую среду (брюшной тиф, сальмонеллез, дифтерия);

латентной инфекции – микроорганизмы длительно находятся в макрорганизме, но не выделяются в окружающую среду (бруцеллез, сифилис, герпетическая инфекция);

хронической инфекции. Длится свыше 6 месяцев, могут протекать в виде непрерывной или рецидивирующей формы, характеризующейся сменой периодов ремиссий и обострений.

микроорганизмы выделяются в окружающую среду в течение многих месяцев, лет (туберкулез, лепра, сифилис).

Лекция 13