Физиологическая роль активных форм кислорода

Активные формы кислорода принимают участие в клеточной системе иммунитета, обеспечивая функцию всех фагоцитов в борьбе с инфекцией

Регуляция синтеза простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов.

Окислительное разрушение ксенобиотиков (чужеродных для организма экзогенных веществ), деструкция собственных поврежденных или аномальных клеток.

Регуляция роста, пролиферации и дифференцировки клеток.

Участие в обновлении и модификации клеточных мембран.

Регуляция апоптоза.

АКТИВНЫЕ ФОРМЫ КИСЛОРОДА (АФК)
О2° - супероксидный анион радикал
НО2° – гидропероксидный радикал
НО° – гидроксил-радикал
Н2О2 – пероксид водорода
НОСl – гипохлорная кислота
Н2О2 и НОСl генерируют свободные радикалы в присутствии Fe2+ и О2°:
Н2О2 + Fe2+ → НО° + ОН° + Fe3+ (реакция Фентон)
Н2О2 + О2° → НО° + ОН° + О2 (реакция Хабера-Вайса)
НОСl + О2° → НО° + СIО2
В свою очередь, О2° способен превращаться в НО2° и Н2О2 согласно реакциям:
О2° + Н+ → НО2°
НО2° + НО2° → Н2О2 + О2
Кроме того, к АФК относят окись азота (NO°), образующую с О2° пероксинитрит:
NO° + О2° → ONOO° => ONOOH > НО° + NO2°

Образование активных форм кислорода может происходить:

в процессе переноса электронов в митохондриальной дыхательной цепи;

в реакциях, которые катализируются оксидазами (образуется перекись водорода), в том числе в свободнорадикальных процессах, совершающихся в фагоцитах;

в реакциях микросомального окисления при обезвреживании веществ с участием цитохрома Р-450;

в реакциях самопроизвольного (неферментативного) окисления веществ (гемоглобина, ферредоксинов, адреналина и др.);

в биологических системах с наличием ионов металлов с переменной валентностью и, прежде всего, железа (свободных атомов, так называемых внегемовых)ю

Значительное число АФК при воспалениях образуется в остром периоде нейтрофильными гранулоцитами крови и макрофагами во время "кислородно-метаболического взрыва лейкоцитов".

Поступление в кровь АФК и продуктов ПОЛ способствует выработке и высвобождению провоспалительных цитокинов, медиаторов воспаления, а также медленно реагирующей субстанции анафилаксии и обуславливает резкую активацию системы комплемента по альтернативному пути с высвобождение анафилаксина.

В этот период происходит резкая активация калликреин-кининовой системы, а также нарушается нормальное функционирование систем фибринолиза и гемостаза. Интенсивный выброс цитокинов и медиаторов воспаления макрофагами и иммунокомпетентными клетками, активация эндотелиоцитов и рост их тромбогенного потенциала, а также замедление периферического кровотока на фоне избыточной адренэргической стимуляции вызывают во многих органах выраженное в той или иной степени воспаление, не имеющее биологической цели, т.е. защитно-приспособительного значения, что обуславливает вторичное повреждение тканей и разрушение структурно-функциональных единиц органов.

 

 

Механизм повреждающего действия активных форм кислорода на клетки (ПОЛ, окисление белков и нуклеиновых кислот). Примеры реакций.

Наиболее серьезными следствием токсического действия активных форма кислорода являются:

1. Выраженная активация свободнорадикального перекисного окисления липидов;

2. Повреждение ДНК и РНК

3. Повреждение белков, в том числе и белков- ферментов. По существу эти три события и составляют молекулярную основу окислительного стресса.

Избыточная активация перекисного окисления липидов, происходящая главным образом, в клеточных и субклеточных мембранах, приводит к глубокому нарушению их структуры и функции.

Для защиты организма от повреждающего действия активных форм кислорода, особенно, от кислородных радикалов, существует т.н. антиоксидантная система.

Именно антиоксидантная система поддерживает такой баланс продукции и дезактивации свободных радикалов и других активированных метаболитов кислорода, при котором их концентрация находится на достаточно низком, но всегда отличном от нуля и постоянном уровне, оптимальном для организма.

Можно условно разделить всю антиоксидантную систему на две части – анатомо-физиологическую и биохимическую

 

Анатомо-физиологическая система	Биохимическая система
Система каскадов РО2 от атмосферного воздуха до митохондрий (схема 2.)	Антиоксидантные ферменты и белки
Уменьшение регионарного кровотока и микроциркуляции в ответ на повышение концентрации РО2 в ткани	Низкомолекулярные антиоксиданты
Наличие относительно большой межкапиллярной дистанции
Способность цитохромоксидазы переносить на кислород именно 4 электрона

 

Целый ряд причин вызывает активацию ПОЛ в тканях:

снижение поступления в организм алиментарных антиоксидантов (АО), таких как: токоферол, аскорбат, биофлавоноиды и др.;

стресс различного генеза, в частности эмоциональный (под влиянием катехоламинов и кортикостероидов в кровь поступает избыток жирных кислот и кислород);

внешние химические прооксиданты (пестициды, лекарственные окислители, алкоголь, продукты смога и т.д.);

физические факторы (повышенный радиоактивный фон, ультрафиолетовое облучение, электромагнитное поле, ультразвук с интенсивностью выше 2 Вт/см);

избыточное и несбалансированное потребление жиров и углеводов на фоне недостаточного их расходования;

гипокинезия с низким уровнем биологического окисления ферментов, т.е. сниженный уровень восстановления пиридиннуклеотидов;

врожденные энзимопатии антиоксидантных ферментов (каталазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы);

падение с возрастом активности антиоксидантных ферментов.

 

Катаболизм основных пищевых веществ в клетке – углеводов, жиров, АК. Понятие о специфических и общих путях катаболизма. Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты, характеристика процесса. Пируват дегидрогеназный комплекс. Регуляция.

Катаболизм основных пищевых веществ

Расщепление в пищеварительном тракте. Это гидролитические реакции, превращающие сложные пищевые вещества в относительно небольшое число простых метаболитов: глюкоза, аминокислоты, глицерин, жирные кислоты.

Специфические пути катаболизма. Простые метаболиты подвергаются специфическим реакциям расщепления, в результате которых образуется либо пировиноградная кислота, либо ацетил - СоА. Причем ацетил - СоА может образоваться из пирувата в результате окислительного декарбоксилирования. Могут также образоваться другие соединения, непосредственно включающиеся в цитратный цикл.

Цитратный цикл и дыхательная цепь завершают расщепление пищевых веществ до конечных продуктов - СО₂ и Н₂О.

Следовательно, начиная со стадии образования пирувата происходит унификация путей катаболизма. Из большого числа исходных соединений образуется всего два - пируват и ацетил - СоА. Процесс, начинающийся от пирувата, называется общим путем катаболизма и в свою очередь включает: