Лектиновый (маннозный) путь активации системы комплемента

Лектиновый путь гомологичен классическому пути активации системы комплемента. Он использует лектин, связывающий маннозу, (MBL) — белок, подобный C1q классического пути активации, который связывается с маннозными остатками и другими сахарами на мембране, что позволяет распознавать разнообразные болезнетворные микроорганизмы. MBL — сывороточный белок, принадлежащий к группе белков коллектинов, который синтезируется преимущественно в печени и может активировать каскад комплемента, непосредственно связываясь с поверхностью патогена.

В сыворотке крови MBL формирует комплекс с MASP-I и MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, связывающие MBL сериновые протеазы). MASP-I и MASP-II весьма схожи с C1r и C1s классического пути активации и, возможно, имеют общего эволюционного предшественника. Когда несколько активных центров MBL связываются с определенным образом ориентированными маннозными остатками на фосфолипидном бислое болезнетворного микроорганизма, MASP-I и MASP-II активируются и расщепляют белок C4 на C4a и C4b, а белок С2 на C2a и C2b. Затем C4b и C2a объединяются на поверхности болезнетворного микроорганизма, формируя C3-конвертазу, а C4a и C2b действуют как хемоаттрактанты для клеток иммунной системы.

54. Клеточные механизмы иммунитета.

Наряду с гуморальными в иммунной защите организма принимают участие и клеточные факторы. Прежде всего, - это клетки кожи и слизистых оболочек (кожные и слизистые барьеры), препятствующие проникновению антигенов в организм. Если же антиген в организм проник, то он встречается там с целым рядом других факторов клеточной защиты. Антиген вступает в контакт с гранулоцитами крови, которые захватывают его и начинают расщеплять, что осуществляется с помощью лизосомных ферментов. Установлено, что гранулоцитарные лейкоциты обладают иммунологической памятью. При повторном попадании того же самого антигена в организм лизосомы этих лейкоцитов начинают более быстро и в большем количестве активировать только те ферменты, которые необходимы для расщепления именно данного антигена.

Следующим важнейшим клеточным фактором иммунитета являются лимфоциты. Кроме выработки антител, они обладают рядом других, исключительно важных для иммунных процессов свойств. Выделяют две популяции этих клеток. Одна из них сравнительно недолговечна. Эти лимфоциты в качестве индивидуальных клеток живут всего несколько дней, а затем делятся, производя идентичные дочерние клетки (B-лимфоциты - от bursa fabritii, образования около анального отверстия у цыплят, откуда эти лимфоциты впервые были выделены). B-лимфоциты образуются в костном мозге и ответственны за биосинтез антител. В другую популяцию входят клетки, живущие удивительно долго: их индивидуальное существование может продолжаться до двадцати лет.

Эти две популяции отличаются друг от друга не только временем жизни: все лимфоциты-«долгожители» либо прошли через тимус, либо возникли в нем (в соответствии с этим они получили название T-лимфоцитов, или тимус-зависимых лимфоцитов). Большая часть внутреннего пространства тимуса состоит из тесно прилегающих друг к другу лимфоцитов, подавляющее большинство которых никогда не покидает места своего нахождения: они просто в нем умирают, а их останки, по-видимому, используются для синтеза других лимфоцитов. Эта гибель T-лимфоцитов (равно как и B-лимфоцитов) происходит посредством апоптоза, который наступает в том случае, если в лимфоцитах не произошла перестройка генов-рецепторов или, если они становятся аутореактивными, то есть способными взаимодействовать с собственными тканями организма. Но небольшое количество T-лимфоцитов тимус покидает и циркулирует по организму. Периодически их циркуляция в организме прекращается, и тогда они на какой-то период времени собираются в селезенке и лимфоузлах. Затем их циркуляция начинается вновь. Этот процесс перехода лимфоцитов из лимфы и крови в ткани и обратно получил название рециркуляции.

T-лимфоциты выполняют несколько задач. Во-первых, именно они являются носителями иммунологической памяти. Предполагают, что T-лимфоциты при воздействии на организм антигена вступают в контакт с недолговечными лимфоцитами. При этом контакте (в частности, в лимфоузлах) может происходить обмен иммунной информацией: информация, накопленная в иммунологической памяти T-лимфоцитов, передается B-лимфоцитам. Во-вторых, они вступают в иммунные реакции клеточного типа (отторжение трансплантата и некоторые формы аллергии, характеризующиеся замедленной гиперчувствительностью), а также воздействуют на опухоли и клетки, инфицированные вирусами.

Выделяют следующие типы T-лимфоцитов.

Т-киллеры (Тк). Они обуславливают реакцию отторжения трансплантата и играют определенную роль в противоопухолевом иммунитете.

Т-хелперы (Тх). Эти клетки принимают участие практически во всех иммунных реакциях (как гуморальных, так и клеточных). Они продуцируют различные цитокины, необходимые как для гуморального, так и для клеточного иммунного ответа. Другими словами, Тх являются «помощниками» в иммунных реакциях.

Т-супрессоры (Тс). Блокируют продукцию антител B-клетками, воздействуя на их рецепторы и препятствуя их контакту с антигенами. В настоящее время существование Тс оспаривается.

Мощным механизмом клеточной иммунной защиты являетсяфагоцитоз.

55. Реакция «хозяин против трансплантата (РХПТ)».

В процессе отторжения трансплантата главную роль играют клеточные элементы - макрофаги и T-лимфоциты. Макрофаги, проникая в трансплантат, подвергают его участки фагоцитозу.

Процесс отторжения начинается с того, что Т-хелперы «распознают» «чужие» антигены ГКГС трансплантата. Чаще всего это распознавание осуществляется в результате захвата антигенов донора Т-хелперами хозяина. Полагают, что распознавание может также происходить при контакте донорских антигенов с B-лимфоцитами реципиента. После этого начинается иммунный процесс.

В настоящее время процесс отторжения сводят, в основном, к двум механизмам Во-первых, T-лимфоциты вспрыскивают в трансплантат протеолитические ферменты, вызывающие гибель клеток пересаженного органа. Во-вторых, T-лимфоциты захватывают антигены трансплантата. В этом случае антитела к данным антигенам воздействуют на T-лимфоциты и вызывают их гибель и разрушение. В процессе деградации этих клеток высвобождаются заключенные в них ферменты, вызывающие энзимную деструкцию трансплантата.

Есть также данные, согласно которым в участках трансплантата, прилежащих к тканям хозяина, резко усиливается лизосомная активность в клетках самого пересаженного органа, причем эти лизосомы имеют разрыхленные и разрушенные мембраны, что облегчает выход их ферментов в гиалоплазму, а это может повести к гибели трансплантата из-за аутолиза его клеток. Усиление активности лизосом клеток трансплантата может инициироваться биологически активными веществами, содержащимися в T-лимфоцитах и проникающими в трансплантат либо в результате их вспрыскивания, либо при гибели T-лимфоцитов.

56. Главный комплекс гистосовместимости. Функции главного комплекса гистосовместимости I и II классов.

Под названием «главный комплекс гистосовместимости» (ГКГС) подразумевается группа генов, кодирующих белки, которые служат маркерами идентичности на поверхности клеток, с которыми посредством своих рецепторов взаимодействуют T-лимфоциты, что и определяет характер иммунного ответа организма на трансплантат. Этот комплекс у человека получил название HLA (human leukocyte antigens). Он расположен на хромосоме 6 и состоит *****38 из группы генов классов I и II. Полиморфизм ГКГС огромен: только в пределах одной хромосомы число возможных комбинаций ее генов превышает 3•106, а в двух хромосомах насчитывается 1013 таких комбинаций. От состава HLA системы зависят не только особенности реагирования организма на трансплантат, но и его резистентность по отношению к многим заболеваниям.

Главный комплекс гистосовместимости – MHC (Major Histocompatibility Complex) – может быть представлен в клетках в двух видах: в виде группы генов (примерно 50 генов), расположенных у человека в 6 хромосоме, или в виде полипептидных молекул, размером от 9 – 11 до 13 – 30 аминокислотных остатков, кодируемых этими генами, встраиваемыми в мембрану клеток и становящимися рецепторами. Для каждого вида установлены свои наименования МНС. Так для человека он носит название HLA – Human Leukocyte Antigens, для собак – DLA, для мышей – Н2 и т.д.. Имеется два основных вида МНС: МНС-I и МНС-II. Белки системы МНС играют весьма важную роль в осуществлении иммунологического процесса. Во-первых, молекулы МНС класса I (MHC-I), встроенные в мембрану всех ядерных клеток человека, соединяются с процессированными собственными цитозольными белками и служат сигналом, благодаря которому иммунная система отличает «свои» клетки от «чужих», или превратившихся в «чужие» в результате мутаций. Кроме того, молекулы МНС-I способны «выставлять» на мембране клеток процессированные чужеродные внутриклеточные антигены, например, вирусные антигены. В этом случае, равно как и при представлении процессированных измененных в результате мутации собственных цитозольных белков, они распознаются Т-киллерами и клетка уничтожается. Во-вторых, молекулы МНС класса II (MHC-II) представляют (презентируют) чужеродные внеклеточные антигены, проникшие в организм, поглощенные и процессированные антигенпредставляющей клеткой (например, моноцитом-макрофагом) соответствующим клеткам иммунной системы для его распознавания и запуска процесса формирования иммунного ответа.

57. Механизмы формирования иммунного ответа.

В процессе формирования и реализации иммунного ответа можно выделить несколько этапов.

IV. Распознавание и процессинг антигена.

Первой клеткой, участвующей в распознавании антигена, является фагоцит. Роль последнего заключается не только в уничтожении патогенного микроорганизма, но и в запуске многокомпонентной иммунной реакции, заканчивающейся выработкой антител, предназначенных для антигена (антигенов), которых несет данный микроорганизм.

После захвата и погружения микробной клетки в протоплазму фагоцита, вокруг нее образуется фагосома, в которую лизосомы «вспрыскивают» соответствующие ферменты, под влиянием которых вещество микробной клетки разрушается до отдельных пептидов. Учитывая участие лизосом в этом процессе, фагосому часто называют еще и «фаголизосомой». Нужно подчеркнуть, что подобному процессу обработки подвергаются не только целые микробные клетки, но и вирусные частицы, токсины микробов, высокомолекулярные белки и полисахариды (например, поступающие в организм при вакцинации).

«Разборка» высокомолекулярных веществ в фагоците на отдельные составляющие (полипептиды) и дальнейшее использование их в формировании иммунного ответа, получило название «процессинга».

Одновременно с процессингом антигена в фагоците начинается синтез молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС), которые, окруженные специальной вакуолью, проникают в фагосому. В фагосоме происходит объединение молекулы МНС с бактериальным пептидом. Созданный комплекс экспрессируется на поверхности макрофага. Кроме того, процессированный антиген может быть экспрессирован на поверхности макрофага и вне связи с молекулами МНС.

V. Распознавание антигена Т-хелпером.

Представление процессированного антигена Т-хелперу (фактически – запуск программы дальнейшей деятельности Т-хелпера) осуществляется за счет контакта комплекса: молекула МНС фагоцита – процессированный антиген с антигенраспознающим рецептором Т-хелпера. В процессе распознавания антигена принимают участие и корецепторы Т-клеток: CD4 у Т-хелперов или CD8 у Т-супрессеров и других цитотоксических лимфоцитов.

Активированный Т-хелпер способен передать сигнал далее – на В-лимфоцит. Передача сигнала осуществляется через антигенраспознающий рецептор Т-хелпера и МНС В-лимфоцита.

VI. Активация В-лимфоцита и подготовка его к клонированию.

Запуск этого процесса возможен только в том случае, если В-лимфоцит получает двойной сигнал: от Т-хелпера через его антигенраспознающий рецептор и МНС В-лимфоцита, и от своего иммуноглобулинового рецептора, распознавшего экспрессированный на поверхности макрофага антиген.

VII. Клонирование В-лимфоцитов и выработка антител.

В-лимфоцит, получивший двумя путями информацию о качестве и структуре антигена (через Т-хелпер и через свой иммуноглобулиновый рецептор), начинает процесс клонирования. После трансформации клона в плазматические клетки, последними начинается синтез огромного количества антител, имеющих специфическое сродство к распознанному антигену.

VIII. Роль цитокинов в формировании и реализации иммунного ответа.

В процессах активации иммунокомпетентных клеток большую роль играют многие цитокины. К ним можно отнести интерлейкины 1, 2, 4 (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4), фактор активации макрофагов (ФАМ), гамма-интерферон и некоторые другие. Цитокины по принципу прямой и обратной связи активируют иммунокомпетентные клетки и способствуют передаче информации о процессированном антигене от фагоцитов (макрофагов) к конечным исполнителям иммунного ответа – плазматическим клеткам.

58. Патогенетические механизмы, принимающие участие в реакции отторжения трансплантата.

Смотри вопрос 55 Реакция «хозяин против трансплантата (РХПТ)»

59. Явление иммунологической толерантности. Механизмы развития состояния иммунологической толерантности. Виды иммунологической толерантности.