Патофизиология жирового, белкового и пуринового обмена.

127. Патогенез и последствия алиментарного ожирения. Принципы его диетотерапии.

1) Генетические исследования показывают, что, если потомство двух родителей с нормальной массой тела имеет лишь 10% вероятности ожирения, то возможность избыточного веса у одного или обоих тучных родителей составляет 50% и 80%, соответственно. Однако имеются данные, что у приемных детей тучных родителей частота ожирения, выше, чем у приемных детей родителей с нормальной массой тела. Это говорит о том. что в развитии ожирения, наряду с генетическими факторами, немаловажную роль играют и условия питания в семье.

2) Центры жирового обмена и потребления пищи локализуются в различных участках ЦНС. но главная регуляция этих процессов осуществляется в гипоталамусе. Уменьшение или увеличение содержания в этой области серотонина и триптофана может сопровождаться изменением пищевого поведения и массы тела. Кроме того, гипоталамус регулирует выброс инсулина и глюкарона, имеющих отношение и к липогензу, и к липолизу.

3) Гиперинсулинизм, гиперфункция коры надпочечников, гипотиреоз, снижение продукции СТГ, гипофункция половых желез, гиперпродукция адренокортикотропина -сами по себе могут играть важную роль в развитии ожирения. Однако, даже если секреция указанных гормонов является нормальной, но находится на верхней или нижней границе нормы, в условиях переедания такие состояния могут сыграть роль фактора, «помогающего» ожирению.

4) К ожирению могут привести следующие особенности метаболизма:

- преимущественное перераспределение энергии, содержащейся в питательных веществах, на обеспечение процессов образования липидов;

- повышение эффективности извлечения энергии из питательных веществ и «отложение» избытка калорий в виде жира;

- повышение эффективности (коэффициента полезного действия) физической работы, что может снижать фактическую потребность организма в калориях, избыток которых будет накапливаться в виде жира (так, например, если какой-то род деятельности требует 5000 ккал в сутки, то через некоторое время при том же самом объеме работы калораж пищи надо снижать, поскольку у тренированного организма прежний эффект достигается с меньшими энергетическими затратами);

- угнетение липолиза, то есть подавление мобилизации триацилглицеринов из жировой ткани.

5) гиподинамия

6)гиперплазия жировой ткани. Особенно интенсивно жировая ткань может подвергаться гиперплазии у плода в последнюю треть внутриутробного развития, в раннем детском возрасте и в периоде полового созревания. Перекармливание в указанные периоды (при беременности - перекармливание матери), приводящее к увеличению количества адипоцитов, создает основу для развития ожирения и в дальнейшем.

7) психологические и социально-экономические факторы.

Диетотерапия. 1. Значительное снижение общего калоража пищи. Для умеренно активных женщин при диетотерапии ожирения общий суточный калораж должен быть в пределах 800-1200 ккал; для мужчин с аналогичной активностью - 1000-1400 ккал в сутки. При параллельном увеличении активности калораж должен соответственно возрастать.2. Из питания должны быть исключены легко усваиваемые продукты: мучные, концентрированные сладости (конфеты, варенья), жиры в чистом виде, а также употребляемые при приготовлении различных блюд.3. Диета должна быть сбалансированной в количественном соотношении основных ингредиентов, то есть содержать 15-20% белков, 40% жиров и 40-45% углеводов.Применение для лечение ожирения голодания следует ограничить выборочными случаями тяжелого ожирения у больных, у которых быстрое уменьшение массы тела требуется по жизненным показаниям.

Параллельно с диетотерапией для лечения алиментарного ожирения следует применять и физическую нагрузку, которая, правда, сама по себе, без ограничения калоража, не будет эффективным средством уменьшения массы тела.

При сильно выраженном ожирении (увеличение массы тела на 30% и более по сравнению с нормой) прибегают к фармакотерапии, в частности, к назначению препаратов, подавляющих аппетит.

128. Роль алиментарного ожирения в патологии человека. Ожирение относится к наиболее распространенным заболеваниям, с прогрессивным увеличением частоты случаев во всех странах с высоким уровнем экономического развития. В этих странах по данным ВОЗ около 30% населения имеет массу тела, превышающую норму на 20% и более, то есть практически каждый третий страдает ожирением. Наиболее часто ожирение встречается в возрастных группах старше 50 лет, особенно у женщин.

Ожирение является важным патогенетическим фактором ряда заболеваний.

1. Ожирение является фактором риска для развития гипертонической болезни. Поскольку жир хорошо васкуляризован, ожирение ведет к значительному увеличению сосудистого русла и объема циркулирующей крови (ОЦК). В результате этого увеличивается сердечный выброс, что вызывает рефлекторный спазм периферических сосудов в целях уменьшения ОЦК и снижения нагрузки на сердце. Однако этот, в основе своей защитный, механизм реализуется длительным периферическим сосудистым спазмом и стойким возрастанием артериального давления. Роль данного фактора в развитии гипертонической болезни настолько велика, что у тучных людей лечение эссенциальной гипертонии начинают с диетотерапии и только в том случае, если в течение полугода не наблюдается снижения артериального давления, переходят на медикаментозное лечение.

2. Ожирение способствует развитию сердечной недостаточности.

В этом отношении роль играют следующие три момента:

- избыточный вес, ведущий к увеличению физической нагрузки на сердце;

- увеличенный ОЦК, приводящий к перегрузке миокарда;

- ожирение сердечной мышцы.

3. Ожирение - один из главных факторов риска в развитии атеросклероза. Жирные кислоты являются исходным материалом для образования АцКоА. Последний, удваиваясь, образует молекулу АцАцКоА, представляющего собой предшественник холестерина. Роль последнего в развитии атеросклероза общеизвестна. Атеросклероз, в свою очередь, резко отягощает практически все сердечно-сосудистые заболевания.

4. Ожирение и диабет. Хотя в адипоцитах имеется наименьшее количество, по сравнению с клетками других тканей, инсулиновых рецепторов (около 5000 на один адипоцит), общее их количество в жировой ткани огромно. Кроме того, адипоциты у тучных людей имеют значительно бульшие размеры, нежели в норме, а следовательно, содержат больше рецепторов инсулина. Таким образом, жировая ткань усиленно потребляет инсулин, вследствие чего в ней липолиз тормозится. Организм же в целом инсулином обедняется, что заставляет гиперфункционировать клетки Лангергансовых островков поджелудочной железы, которые в процессе этой длительной гиперфункции истощаются. Происходит либо провокация первичного диабета взрослых, либо возникает вторичная абсолютная инсулярная недостаточность.

129. Виды белкового синтеза. Все растительные и животные белки состоят из комбинаций двадцати аминокислотных остатков. Входящие в состав белков аминокислоты подразделяются на две группы: заменимые аминокислоты, недостаток которых в продуктах питания может быть восполнен за счет их эндогенного образования, и незаменимые (жизненно необходимые) аминокислоты, эндогенного синтеза которых не происходит, и которые, таким образом, должны поступать в организм извне, с продуктами питания. Для человека такими незаменимыми являются десять аминокислот: аргинин, валин, гистидин, изолейцин, лейцин лизин, метионин, треонин, триптофан и фенилаланин. На основании большего или меньшего количественного содержания незаменимых аминокислот в различных пищевых белках судят об их большей или меньшей биологической ценности для организма. Животные белки, содержащие больше незаменимых аминокислот, чем растительные, биологически более ценны.

Поскольку белки находятся в состоянии непрерывного обновления, в клетках постоянно осуществляется генетически запрограммированный синтез белковых соединений, в котором выделяют четыре типа:

1. Синтез роста, связанный с развитием организма в целом. Он заканчивается приблизительно к двадцати пяти годам, то есть к моменту прекращения физиологического роста.

2. Стабилизирующий синтез, то есть определяющий репарацию белков, утраченных в процессе диссимиляции, и лежащий таким образом в основе их самообновления на протяжении всей жизни.

3. Регенерационный синтез, проявляющийся в период восстановления после белкового истощения, кровопотерь и т.д.

4. «Функциональный» синтез - образование белков, несущих специфические функции: ферментов, гемоглобина и др.

Уже из простого перечисления типов белкового синтеза видно, что любое воздействие, нарушающее этот процесс, может существенно повлиять на жизненные основы организма.

130. Виды голодания.

 

Существует значительное число форм алиментарной недостаточности, а также заболеваний, порожденных неполноценным питанием. Выделяют следующие основные виды голодания:

1. Абсолютное голодание - полное прекращение поступления в организм пищи и воды;

2. Полное голодание - полное отсутствие приема пищи при сохранении приема воды;

3. Неполное голодание - состояние, характеризующееся тем, что калорийность принимаемой пищи не покрывает всех энергетических затрат организма;

4. Частичное голодание - калорийность принимаемой пищи полностью покрывает энергетические затраты организма, однако, в составе пищи отсутствуют или имеются в недостаточном количестве те или иные питательные вещества (белки, жиры, углеводы, витамины, минеральные соединения и др.).

 

131. Стадии полного голодания, их характеристика.

 

Полное голодание следует рассматривать как состояние, связанное с переходом организма на эндогенное питание. Иначе говоря, для сохранения необходимого уровня энергетического обмена организм вынужден утилизировать имеющиеся в нем запасы питательных веществ, а также продукты, образующиеся при деструкции тканей. Полное голодание - это и длительно протекающий стресс, в результате которого активируются и перестраиваются ферментные системы, ответственные за процессы биосинтеза гормонов, обеспечивающих развитие общего адаптационного синдрома.

Утилизация жировых запасов и атрофия тканей в процессе полного голодания приводят к постепенной потере массы тела. При этом атрофия главным образом затрагивает кожу, жировую ткань, скелетную мускулатуру, печень, почки, селезенку, легкие, кишечник и практически не распространяется на нервную систему и сердечную мышцу, чья масса остается неизменной вплоть до гибели организма, к моменту которой он теряет до 50% веса.

В процессе полного голодания выделяется три периода: начальный (приспособительный), стационарный и терминальный.

Длительность первого периода составляет 2-4 суток. В течение первых суток полного голодания энергетические потребности организма в основном обеспечиваются за счет окисления углеводов, о чем свидетельствует тот факт, что дыхательный коэффициент в это время близок к единице. Однако уже начиная со вторых суток, энерготраты организма на 84% покрываются окислением жиров и только на 3% - углеводов. Синтез белка снижается, а усиливающийся их распад приводит к возникновению отрицательного азотного баланса и возрастанию количества аммиака в моче.

Во втором, наиболее длительном по времени (55-60 суток), периоде полного голодания организм адаптируется и тотально перестраивает свои ферментные системы для перехода на эндогенное питание. Практически на всем протяжении этого периода энергетические затраты на 90% обеспечиваются за счет распада жира и окисления жирных кислот. Дыхательный коэффициент -меньше единицы и иногда может даже опускаться до 0.7. Медленно, но постоянно нарастает кетонемия; отмечается креатинурия. Начиная со второй половины стационарного периода, возникает и постепенно развивается метаболический ацидоз. Однако в целом основные жизненные функции организма (температура тела, артериальное давление, частота пульса, уровень сахара в крови) остаются в пределах нормы, приближаясь к ее нижней границе.

Характерно изменяются моторная и секреторная функции желудочно-кишечного тракта. В начале периода его моторика резко усилена (так называемая голодная моторика), потом ее интенсивность снижается. Выделение пищеварительных соков несколько увеличивается. В желудочном соке и секрете поджелудочной железы возрастает содержание белков (альбумины и глобулины), которые после расщепления до аминокислот усваиваются организмом и используются в качестве пластического материала. Как уже указывалось выше, основные энерготраты организма компенсируются, благодаря усиленной утилизации собственных жиров, однако потребность мышц в энергии в значительной степени обеспечивается расщеплением углеводов. При этом синтез глюкозы базируется на использовании аминокислот и жирных кислот (один из вариантов глюконеогенеза).

В третьем, терминальном, периоде полного голодания (он длится 2-3 суток) в основе лавинообразно нарастающих нарушений большинства функций организма лежат глубокие расстройства ферментных систем. Повышенный распад и утилизация белков не позволяют организму вовремя и в достаточном количестве синтезировать многие ферменты. Деструкция ферментных систем начинается с энзимов, принимающих участие в окислительно-восстановительных процессах; далее в него вовлекаются и другие ферментные системы. Наиболее долго сохраняют свою активность протеолитические ферменты. Распад и дезактивацию ферментных систем довершают и неизбежные при полном голодании авитаминозы (особенно - группы В). Как известно, витамины этой группы активно используются организмом в качестве кофакторов многих окислительных ферментных систем. К концу терминального периода развиваются резко выраженные сдвиги КОС (нарастает метаболический ацидоз), возникает гипопротеинемия, снижается онкотическое давление крови, что в свою очередь может приводить к возникновению голодных отеков. Терминальный период заканчивается агонией и смертью в результате некомпенсированного ацидоза, интоксикации организма продуктами нарушенного обмена веществ, полной деструкции ферментных систем или присоединения любого инфекционного заболевания, бороться с которым организм уже не в состоянии, поскольку угнетение белкового синтеза сказывается как на антителообразовании, так и на фагоцитозе.

 

132. Неполная белково-калорийная недостаточность. Этиология и патогенез квашиоркора.

В течение первой недели голодания белок мышц также используется в качестве источника энергии. Он превращается в глюкозу в результате процесса, называемого глюконеогенезом. Затем использование белка практически прекращается до тех пор, пока не истощатся жировые запасы. Вновь использование белка начинается на конечной стадии голодания перед смертью Для покрытия энергетических расходов начинают утилизироваться собственные ткани, например мышцы. Смерть обычно наступает при использовании примерно половины белков организма. Полное голодание приводит к смерти через 40—60 дней. Дети, которые долгое время не получали достаточного количества полноценной пищи, характеризуются малым ростом и недостаточной массой. У них может развиться общее истощение (маразм). Только относительно недавно в развитых странах удалось решить проблему недоедания, но в развива-ющихся странах остается еще множество проблем, связанных с нормальным обеспечением населения пищей. Белковая недостаточность: квашиоркор и маразм Белковая недостаточность может возникнуть двумя путями. Во-первых, пища может содержать достаточно энергии, но недостаточно белка. Такое часто встречается в некоторых районах Африки, где основным продуктом питания является кукуруза (маис), ямс или маниок, т. е. культуры бога-тые крахмалом, а значит и энергией, но обедненные белком. В кукурузной муке не хватает незаменимой амино-кислоты триптофана, без которой не могут синтезироваться белки. В районах, где произрастает пшеница, белковая недостаточность встречается редко. Второй причиной белковой недостаточности является низкое содержание энергии в пище. В такой ситуации в качестве источника энергии используются собственные белки организма, о чем было сказано выше. больной квашиоркором Квашиоркор В обоих случаях белковой недостаточности может развиться болезнь, называемая квашиоркор. Впервые эта болезнь была описана в 1935 г. в Гане; ее название происходит от слова, обозначающего «болезнь ребенка, отнятого от груди сразу после рождения». Перевод ре-бенка с молочной диеты на пищу, содержащую крахмал, приводит к белковой недостаточности. Характерный вид ребенка, страдающего квашиорком, представлен на рисунке. Симптомы квашиоркора таковы: 1) волосы стано-вятся тонкими, ломкими, редкими, легко выпадают и часто теряют пигментацию; 2) поражаются слюнные железы; они сильно увеличиваются, в результате чего лицо приобретает характерный «лунообразный» вид; 3) живот становится вздутым из-за скопления газов в тонком кишечнике, в котором происходит непомерный рост бактерий; 4) появляются отеки, являющиеся результатом накопления жидкости в тканях организма и особенно заметные в области ступней и нижних частей ног (позже переходят на руки). Отеки обусловлены уменьшением содержания белка в плазме. Водный потенциал крови в связи с этим увеличивается, и вода поступает из крови в тканевую жидкость, вызывая тем самым отечность; 5) дистрофия мышц, недостаточная масса тела и замедленный рост; умственное развитие также замедленное; 6) встречаются пятнистые нарушения пигментация кожи и сосудистые звездочки; она становится грубой; заживление ран затруднено; может возникать желтуха; 7) интерес к окружающему миру ослабевает, наблюдается раздражительная апатия; 8) ожирение печени; биохимические из-менения приводят к накоплению жира в печени, что полностью нарушает ее функционирование; 9) болезни де-фицита витаминов приводят к характерным для этих состояний симптомам, в особенности при недостатке вита-минов А и D; 10) пониженная сопротивляемость инфекциям. Квашиоркор часто смертелен.

 

133. Этиология и патогенез амилоидоза. (смотреть 134)

 

 

134. Амилоидоз нервной ткани. Болезнь Альцгеймера, этиология, патогенез.

 

Третья форма нарушений белкового обмена - диспротеинозы, то есть состояния, при которых образование белков не усилено и не ослаблено, а извращено. Такие ситуации чрезвычайно разнообразны. К ним, например, относятся различные формы гемоглобинозов, - патологические процессы, в основе которых лежит наличие в крови одного или нескольких аномальных гемоглобинов, то есть таких гемоглобинов, синтез которых ненормален, в результате чего образуется специфический белок с совершенно новыми свойствами (сниженный тропизм к кислороду, пониженная растворимость и т.д.).

Диспротеинозом, имеющим большое клиническое значение, является амилоидоз.

Этот патологический процесс представляет собой одну из форм нарушений белкового обмена, при которой в межтканевых щелях, по ходу сосудов и в их стенке, около мембран железистых органов откладывается особое вещество - амилоид, имеющее белково-полисахаридную природу. Амилоид резко нарушает функцию органов по месту своего отложения и может приводить не только к возникновению в организме тяжелых расстройств, связанных с патологией этих органов, но и к гибели последних.

Амилоидоз имеет достаточно широкое распространение. Помимо не очень часто встречающегося первичного амилоидоза (причина которого не выяснена), наследственных форм этого патологического процесса и старческого амилоидоза, являющегося результатом возрастных изменений у людей весьма преклонных лет, существует вторичный амилоидоз, представляющий собой следствие длительно протекающих воспалительных заболеваний Частота распространения вторичного амилоидоза в последние десятилетия прогрессивно нарастает.

Впервые изменения органов при амилоидозе были описаны в 1844 г. выдающимся венским патологом Карлом Рокитанским, который назвал этот патологический процесс сальным перерождением, подчеркнув тем самым, что при нем грубым изменениям подвергается структура многих внутренних органов. В 1858 г. Рудольф Вирхов выделил это заболевание в самостоятельную нозологическую форму и ввел сам термин - амилоидоз (от лат. amilum - крахмал). В 1894 г. Н. П. Кравков установил химическую структуру амилоида, показав, что это - сложное, комплексное вещество, представляющее собой белок, связанный с полисахаридом типа хондроитинсерной кислоты.

Вторичный амилоидоз возникает в результате наличия в организме хронических воспалительных (особенно - нагноительных) заболеваний (остеомиелит, кавернозчый туберкулез, сифилис, хронические нагноительные процессы в легких, ревматоидный полиартрит и т.д.). Нередкими этиологическими факторами амилоидоза также являются проказа малярия, хроническая дизентерия. Сам амилоидоз возникает через довольно большой срок после начала основного заболевания. Данный латентный период амилоидоза в среднем равняется 2-4 годам, но может затягиваться и на десятилетия. Далее следует период, в начале которого превалируют симптомы, свойственные основному патологическому процессу, а затем начинают проявляться нарушения функции того органа, в котором особенно сильно откладывается амилоид. Этому, как правило, предшествует выраженная альбуминурия (выделение белка с мочой), которая в ряде случаев длительное время является единственным симптомом заболевания, в связи с чем данная стадия амилоидоза носит название альбуминурической.

Следующая стадия амилоидоза характеризуется вовлечением в процесс печени и надпочечников, что ведет к развитию прогрессирующей белковой недостаточности. сопровождаемой гипопротеинемическими отеками, и сосудистой гипотонии. В соответствии с указанными симптомами эта стадия называется отечно-гипотонической.

Затем наступает заключительная стадия процесса, характеризующаяся нарастанием почечной недостаточности и развитием уремии(заключительная стадия почечной недостаточности), от которой больные и погибают. Поскольку при уремии в крови резко нарастает количество остаточного азота, терминальную фазу амилоидоза называют азотемической.

Откладывающийся в органах амилоид представляет по своему химическому составу глюкопротеид, в котором белок глобулин связан смукополисахаридом - хондроитинсерной или мукоитинсерной кислотой. По своей структуре амилоид макроскопически выглядит как гомогенное вещество, однако он имеет субмикроскопическую, сходную с кристаллической, структуру. Амилоид состоит из пучков фибрилл, имеющих у человека длину от 1200 до 5000 нм и ширину 70-140 нм. Амилоидные фибриллы имеют упорядоченное (наракристаллическое) строение. Кроме того, в амилоиде выявлены сферические частицы, находящиеся вне связи с фибриллами.

Что касается патогенеза амилоидоза и механизмов образования амилоида, то в самом общем плане они сводятся к следующему.

Твердо установлено, что в основе развития амилоидоза лежит диспротеиноз. Полагают, что при хронических нагноительных заболеваниях нарушается белковый состав крови, в результате чего в ней появляется большое количество грубодисперсных белков, относящихся к группе гамма-глобулинов. Этот факт, а также и то, что вторичный амилоидоз является следствием заболеваний инфекционного характера, позволяет предполагать участие в патогенезе этого патологического процесса иммунологических механизмов. Данная мысль подтверждается также и тем, что при воспроизведении амилоидоза в эксперименте наблюдается выраженная пролиферация элементов ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС). Рядом точных иммунологических и гистохимических исследований было показано, что клетки РЭС в процессе развития амилоидоза претерпевают определенную динамику. Вначале, при длительном антигенном стимуле возникает их пролиферация и трансформация в плазматические клетки. Гистохимические реакции, проводимые в этот период, показывают наличие в этих клетках пиронинофилии, свидетельствующей о нарастании в них количества РНК. По времени пиронинофилия совпадает с гамма-глобулинемией. Указанный комплекс изменений составляет предамилоидную стадию,которая при дальнейшем сохранении антигенного стимула переходит во вторую - амилоидную стадию, в течение которой пиронинофилия клеток уменьшается, что говорит об уменьшении в них количества РНК. но зато нарастает количество клеток, дающих PAS - положительную реакцию, которая выявляет полисахариды. Следовательно, в этот период в плазматических клетках происходит усиленное образование полисахаридов. Далее эти клетки начинают секретировать в окружающие ткани амилоид, являющийся нерастворимым соединением. Таким образом, амилоид не является продуктом соединения (вне сосудистого русла) глобулинов крови, диффундировавших через сосудистую стенку, с полисахаридным компонентом, как это полагали ранее, а секретируется на месте плазматическими клетками. Электронно-микроскопические исследования показывают, что в клетках РЭС происходит накопление предшественника амилоида - амилоидных фибрилл. По мере нарастания в клетке количества этих фибрилл развивается ее дегенерация с полной потерей собственной структуры. Далее оболочка клетки разрывается, фибриллы попадают в межклеточное пространство, где соединяются с секретированной этими же клетками полисахаридной субстанцией, в результате чего и образуется амилоид.

При амилоидозе обнаруживаются антитела к тканям того органа, в котором отлагается амилоид. В связи с этим можно предположить наличие в патогенезе амилоидоза и аутоиммунного компонента.

Нельзя забывать о возможном включении в динамику развития амилоидоза и неврогенного компонента. Об этом весьма убедительно свидетельствуют наблюдения, проведенные в блокадном и посблокадном Ленинграде. Статистические данные показывают, что во время блокады, когда, во-первых, было тяжелое голодание, а во-вторых, состояние чрезвычайного нервного напряжения, количество случаев амилоидоза было минимальным. Зато после окончания войны у лиц, перенесших блокаду, наблюдался резкий подъем заболеваемости амилоидозом, который значительно превысил довоенный уровень.

Поскольку амилоидоз развивается лишь у относительно небольшой части лиц, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, нельзя исключать роли наследственного фактора в его патогенезе.

Подагра

 

гетерогенное по происхождению заболевание, которое характеризуется отложением в различных тканях организма кристаллов уратов в форме моноурата натрия или мочевой кислоты. В основе возникновения лежит накопление мочевой кислоты и уменьшение её выделения почками, что приводит к повышению концентрации последней в крови (гиперурикемия). Клинически подагра проявляется рецидивирующим острым артритом и образованием подагрических узлов — тофусов. Чаще заболевание встречается у мужчин, однако в последнее время возрастает распространённость заболевания среди женщин, с возрастом распространённость подагры увеличивается.