Проект «Геном человека» и психические заболевания

Всего через несколько лет после расшифровки генома человека ведущие специалисты в данной области утверждали, что единого гена, «отвечающего» за психические качества, не существует. В 2000 г,, когда результаты исследований ПГЧ готовились к публикации, Робин Пломин предсказывал, что «в течение нескольких лет психология будет располагать множеством генов, ассоциирующихся с расстройствами поведения» (Plomin & Crabbe, 2000). Пломин во влиятельных научных работах и учебниках (Plomin, 1990) десятки лет предсказывал, что будут найдены гены или группы генов, ответственные за психические заболевания. Его коллега из Института психиатрии, Питер Макгаффин, не менее настойчиво предсказывал открытие генов шизофрении (например, Plomin, Owen, & Mcguffin, 1994).

К 2003 г. ввиду полного отсутствия результатов оба признали, что ошибались, ожидая, что будут найдены группы генов, «отвечающих» за какие-либо качества, и что на самом деле будет обнаружено множество маленьких вариаций, каждая из которых вносит свой маленький вклад. Только для очень редких расстройств будут найдены единичные, менделевские гены. В 2005 г. Пломин и его коллеги заявили, что «распространенные расстройства, выявляемые детскими психологами и психиатрами… вероятно, вызваны множественными генами, имеющими различную, но небольшую величину эффекта» (Harter et al., 2005).

Охота шла скорее за множеством мельчайших частей генов, чем за группами, ассоциируемыми с конкретными психическими заболеваниями. Исследователи считали, что небольшие эффекты каждого маленького отличия в совокупности должны дать наследуемость, аналогичную обнаруженной в ходе исследований близнецов. Метод их поиска назвали полногеномным поиском ассоциаций (Genome Wide Association, GWA) — эдакая не имеющая теоретической базы генетическая ловля наудачу. Вместо того чтобы начать с допущения, что конкретные гены-кандидаты смогут объяснить расхождения, исследователи начали искать любые различия в огромном количестве участков ДНК больших групп людей. В 2009 г. Роберт Пломин с оптимизмом высказывался о перспективах исследований GWA: «Концептуальные успехи… привели к революции в области молекулярных генетических исследований: полногеномным ассоциациям… Всего за год исследования GWA стали главной темой в литературе, посвященной поиску генов» (Plomin & Davis, 2009).

В двойной спирали ДНК каждого человека насчитывается три миллиарда пар оснований, 99% которых одинаковы у всех людей. Разница в 1% и является предметом исследований GWA. Особенный интерес представлял такой источник генетических различий, как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), ведущие к наследуемой мутации в одном нуклеотиде. Сначала исследования проводились на сотнях тысяч и впоследствии миллионах участков генов с целью найти SNP, коррелирующие с конкретными психическими заболеваниями.

Альтернативной целью ловли наудачу были вариации числа копий (CNV). CNV — это феномен дупликации, вставки или делеции отрезков пар оснований ДНК. CNV в основном не наследуются, а формируются независимо от генов, передаваемых родителями. В действительности у всех людей вокруг ДНК расположены CNV (даже могут отсутствовать целые гены), обычно без ощутимых последствий. CNV не могут быть основным средством идентификации генетического наследования психических заболеваний, но в них может располагаться генетический материал, отличающий больного от здорового.

По мере развития и удешевления исследований и объединения исследователями результатов становится возможным изучение все больших выборок, особенно в последние пять лет. Был обнаружен ряд SNP и CNV, ассоциируемых с многими психическими заболеваниями (Plomin & Simpson, 2013). Но по отдельности вариации отвечают лишь за крошечную часть наследуемости. При сложении их эффекта они по-прежнему объясняют очень мало. Подчеркну еще раз: все вместе полигенетичные результаты GWA, исследовавших SNP и CNV, по-прежнему объясняют не более 1–5% различий психических качеств, несмотря на крупные инвестиции в большие выборки (Plomin & Simpson, 2013; Wray et al., 2014).

Психиатры с радостью обнаружили, что большинство SNP и CNV, связанных с шизофренией, также ассоциируются с биполярным расстройством. В дальнейшем выяснилось, что некоторые из кластеров SNP и CNV также встречаются у людей с аутизмом и синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Интересно отметить, что с помощью GWA не было обнаружено генов, отвеча­ющих за униполярную депрессию, несмотря на использование очень больших выборок (Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAs Consortium, 2013). Если оставить в стороне тот факт, что эти кластеры обес­печивают очень маленькие показатели наследуемости для любых из перечисленных психических заболеваний, даже если было доказано, что кластеры являются не более чем «шумом», обнаруженным при ловле на­удачу, они, как указывалось, опровергают представление о психических заболеваниях как отдельных и биологически обусловленных, что лежит в основе Диагностического и статистического руководства по психическим заболеваниям. Если все люди, страдающие рядом наиболее серь­езных психических заболеваний, имеют одни и те же генетические вариации, то как же быть с идеей отдельных диагнозов конкретных биологически обусловленных «заболеваний»?

Согласно недавним заявлениям ведущих психиатров, у людей, страдающих психическими заболеваниями, не существует уникальных генов. Например, Кеннет Кендлер, пожалуй наиболее уважаемый из психиатров, утверждает следующее: «Попытки обосновать однозначную модель шизофрении с помощью менделевской генетики провалились. Генетический риск шизофрении широко распространен в человеческой популяции, то есть все мы имеем некоторую степень риска» (Kendler, 2014). Если это правда, то трудно понять, почему конкретные гены у одного человека вызывают шизофрению, а у другого — нет.

Ученые продолжают доказывать, что необходимы еще большие выборки, чтобы идентифицировать сотни или тысячи мельчайших различий в последовательностях нуклеотидов, которые в конце концов выявят утерянную наследуемость. Поскольку довольно скоро полногеномное секвенирование станет возможным и доступным любому человеку, должна появиться возможность определенно установить, какие комбинации последовательностей с какими качествами ассоциируются и как влияют на них, если влияют. Ученые считают, что, когда технология станет достаточно дешевой, чтобы просканировать все три миллиарда нуклеотидных пар оснований, станет известна вся правда о генах. Сейчас они склонны считать, что будут найдены не кластеры генетических профилей для конкретных качеств, а профили для разнообразных взаимосвязанных психологических качеств — склонность к ряду психических заболеваний, пересекающаяся с рядом умственных способностей и личностных качеств. В этом дивном новом мире генетики продолжают мечтать о том дне, когда всем новорожденным подряд будут делать полногеномное сканирование, чтобы дать родителям рекомендации, в какой обстановке, физической и эмоцио­нальной, следует растить ребенка (Plomin & Simpson, 2013, p. 1274).

А пока ПГЧ доказал крайне низкую вероятность развития такого сценария, так как оказался не в состоянии продемонстрировать значительную взаимосвязь (объяснив лишь 1–5% вариаций) между моделями вариаций конкретных ДНК и какими-либо конкретными психическими качествами или в тех частях генома, которые наиболее вероятно могли это доказать, или любых других. Они уже искали в большинстве мест, где ожидалось обнаружить значительный эффект (2% генома, который кодирует белки, вызывающие метаболизирование аминокислот). Сейчас они начинают поговаривать, что возможность найти значимые гены появится в лучшем случае в отдаленном будущем (Maughan & Sonuga-Barke, 2014), или хватаются за соломинку.

Единственный способ, с помощью которого ученым удалось получить существенные показатели наследуемости, — отказаться от идеи, что любые конкретные гены связаны с какими-либо конкретными результатами исследований. Полногеномный комплексный анализ качеств (Genome Wide Complex Trait Analysis, GCTA) был разработан, когда стало ясно, что значительный эффект не будет найден с помощью обычной модели, где конкретные варианты генов должны давать прямой эффект. GCTA ищет в группе людей среднее воздействие генов на какое-либо качество, не идентифицируя конкретные вариации ДНК, объясняющие его. Используя тщательно разработанные математические формулы, он сравнивает то, насколько отличаются вариации в одной полной выборке, с полной моделью в другой. Таким образом удалось получить значительные показатели наследуемости психических заболеваний (и других качеств, например, личностных, а также политических убеждений и экономического поведения), хотя они редко превосходят половину от обнаруженных в ходе исследований близнецов (Plomin & Simpson, 2013). Многие из этих исследований еще предстоит воспроизвести — то есть повторить с использованием того же метода, и уже потерпело неудачу крупное и показательное исследование психопатологий у детей (Trzaskowski, Dale, & Plomin, 2013). Также есть подозрения, что результаты не подтвердятся при проведении исследований в отношении других популяций.

Поскольку метод GCTA не демонстрирует, что конкретные генетические вариации достоверно вызывают различия, он не имеет практического применения и не подходит для проверки основной гипотезы ПГЧ. Подозрительным кажется тот факт, что наследуемость, определенная с помощью данного метода, вполовину ниже, чем показатели, полученные при исследованиях близнецов, хотя предпринимались попытки объяснить это (Plomin & Simpson, 2013). Интересно, что GCTA редко упоминается в вводных или дискуссионных разделах научных работ в поддержку точки зрения, что гены в существенной мере обусловливают психические заболевания. Возможно, это связано с тем, что в научных кругах известно, что исследования GCTA ведут по ложному следу.

Последняя область, на которую некоторые генетики возлагают надежды, — «темная материя», составляющая 98% генома (Johnson et al., 2005). Всего 2% ДНК составляет «кодирующую область» гена, часть, которая кодирует белки. До запуска ПГЧ считалось, что «мусорные ДНК» из темной материи не оказывают влияния на то, какие мы есть. С тех пор исследования, проводившиеся на мышах и других млекопитающих, показали, что темная материя может влиять на транскрипцию ДНК в РНК (Pennisi, 2012). Таким образом, она может влиять на то, как выражается ДНК, в том числе (теоретически) и в том, что касается подверженности психическим заболеваниям. Однако на сегодня это гипотеза, у которой нет убедительных доказательств.

Как можно увидеть из моего краткого обзора, открытия, сделанные в рамках ПГЧ, могут склонить по-настоящему независимого ученого к мысли согласиться с нулевой гипотезой: что генетические вариации играют незначительную роль или не играют никакой роли в объяснении индивидуальных различий в человеческой психологии. Если полногеномное секвенирование продолжит показывать всего 1–5%, трудно представить, как ученые смогут избежать такого вывода. Однако остаются две области, на которые некоторые ученые по-прежнему возлагают надежды.