Результаты исследований близнецов и нулевая гипотеза ПГЧ

Молекулярные генетики продолжают считать, что с помощью полногеномного секвенирования ПГЧ может обнаружить значительное влияние генетических вариа­ций на психические заболевания. В течение всего нескольких лет мы узнаем, ошибаются они или нет. Однако учитывая результаты GWA, есть все основания сомневаться в их правоте.

Предположим, что значительного влияния не будет выявлено и все согласятся, что теория ПГЧ является нулевой. Как в этом случае мы будем интерпретировать данные о высокой наследуемости, полученные исследованиями близнецов?

Многочисленные исследования близнецов позволили прийти к выводу, что половина или даже больше важных свойств, таких как интеллект, глубокая депрессия, шизофрения и биполярное расстройство, являются наследуемыми (James, 2005; Plomin, 1990). Более низкий уровень наследуемости, 10–30%, обнаружен для нетяжелой депрессии, тревожных расстройств и личностных качеств (James, 2005; Plomin, 1990). Результаты исследований близнецов лежат в основе убеждения, что гены служат главной причиной индивидуальных различий. На них же зиждется идея утерянной наследуемости (Plomin & Davis, 2009).

Если нулевая гипотеза ПГЧ будет признана, придется переосмыслить результаты исследований близнецов. Все ученые согласны, что прямые доказательства, обнаруженные благодаря исследованиям генома, гораздо надежнее, чем косвенные, полученные в результате исследований близнецов. В 2009 г. Роберт Пломин писал: «Будущее генетики принадлежит молекулярной генетике…» (Plomin & Davis, 2009). Если нулевая гипотеза ПГЧ будет принята, понадобится также признать, что наследуемость, выявленная исследованиями близнецов, маловероятна или, что более вероятно, просто неверна. Например, крайне подозрительными начинают казаться получившие широкое освещение результаты исследования выросших порознь близнецов, проводившегося Томасом Бушаром (Bouchard et al., 1990). Надежность методов Бушара была поставлена под сомнение (см. James, 2005, приложение 1). Ему и его коллегам следовало бы разрешить провести независимый анализ полученных данных, однако Бушар отказался (Wright, 1997) — неуместный отказ в свете истории обмана в этой области исследований (Macintosh, 1995).

Давние критики метода не удивились тому, что данное исследование близнецов привело к получению некорректной оценки наследуемости (James, 2005; Joseph, 2004, 2006). Они утверждают, что метод преувеличивает роль генов или что определить с его помощью наследуемость просто невозможно. Более того, при пристальном рассмотрении методики изучения близнецов может сформироваться альтернативный взгляд на результаты исследования, не имеющий отношения к наследуемости.

Метод исследования близнецов состоит в сравнении степени совпадения (одинаковости) какого-либо качества между выборками однояйцовых близнецов и разнояйцовых близнецов одного пола. В то время как однояйцовые близнецы имеют идентичные геномы, разнояйцовые — только половину общих расщепляющихся генов. Если однояйцовые близнецы похожи больше, чем разнояйцовые, различия могут быть вызваны различающейся степенью генетического совпадения. Однако здесь требуется сделать допущение, известное как предположение об одинаковой среде (EEA): родители, няни или другие значимые люди одинаково относились к однояйцовым и разнояйцовым близнецам. Если к однояйцовым близнецам относятся более схожим образом, то большие различия в качествах могут быть результатом влияния среды, а не генов. В случае отрицания EEA невозможно отделить влияние общей среды от влияния генов.

Как подробно изложил Джозеф (2013), с 1960-х гг. большинство ученых признают неправильность EEA: к однояйцовым близнецам относятся более одинаково, чем к разнояйцовым. Это неудивительно, учитывая, что первые выглядят одинаково, часто одинаково одеваются, стригутся и т.д. Однако исследователи близнецов утверждают, что отказ от EEA не делает метод непригодным по двум причинам (обсуждалось Joseph, 2004, 2006, 2013). Во-первых, из-за генетического сходства психологии однояйцовых близнецов родители и другие люди более одинаково воспринимают их — дело не только во внешней похожести. Например, дети, родившиеся с жизнерадостным или мрачным характером, могут вызывать позитивную или негативную реакцию. Считается, что психологическое соответствие, якобы генетически обусловленное, заставляет близнецов выбирать похожую среду и это, в свою очередь, повышает вероятность совпадения. Дети, родившиеся способными или неспособными к спорту, будут больше или меньше связаны со спортивной средой, со всеми вытекающими из этого последствиями.

Во-вторых, полагают, что, хотя с однояйцовыми близнецами обращаются более схожим образом, это обращение не обязательно одинаково в том, что касается внешних факторов, связанных с конкретными изучаемыми качествами. Например, люди с диагнозом «шизофрения» в три раза чаще подвергались в детстве плохому обращению (Varese et al., 2012), но это не означает, что однояйцовые близнецы непременно подвергались ему в равной степени, поэтому гены все-таки могут быть основной причиной этой болезни.

Джозеф (2013) приводит убедительные аргументы против этой точки зрения.

Особенно показательное исследование продемонстрировало, что, когда однояйцовые близнецы страдают одинаковыми психозами, они, скорее всего, оказывались в детстве в неблагоприятной ситуации (Alemany et al., 2013). Если близнецы не похожи психологически, тот, который не попадал в тяжелые обстоятельства, с меньшей вероятностью имеет психотические симптомы. Исследование смогло показать, что неблагоприятный опыт напрямую вызывал психотические симптомы независимо от генов. Проводились и другие исследования, давшие сходные результаты. Например, Болл и коллеги (2008) обнаружили, что в случае запугивания в возрасте до пяти лет коэффициент корреляции равен 0,77 у одно­яйцовых мальчиков-близнецов и всего 0,41 у разнояйцовых; аналогичные результаты были получены и для девочек.

Это ни в коем случае не все доказательства, связанные с данным вопросом, имеются исследования в поддержку сторонников EEA, о которых не говорится в этой работе. Но если EEA неверно как допущение и если вспомогательные аргументы в его защиту тоже неверны, можно предположить, что значительная часть того, что прежде приписывали роли генов, в действительности связано с общей средой.

Причины различий в результатах исследований близнецов разделены на три группы факторов (Plomin, 1990): 1) общая среда, общий опыт в этой среде; 2) индивидуальный опыт, опыт, отличающийся у близнецов; 3) наследуемость, роль генов. С учетом этого разделения можно увидеть, что исследования близнецов демонстрируют очень незначительную роль общих факторов и гораздо более значительную — индивидуальных (Plomin & Daniels, 1987).

Однако метод разделения различий требует достоверности предположения об одинаковой среде или аргументов в его поддержку. Если они ошибочны, вполне возможно, что значительная часть того, что в настоящее время выделяется как наследуемость, в действительности связано с общей средой. Это подводит нас к удивительной альтернативной интерпретации результатов исследования близнецов: обнаруженная высокая «наследуемость» демонстрирует не роль генов, а сходство обращения, которое привело к сходству рассматриваемого качества. Аналогично низкая «наследуемость» предполагает значительный вклад индивидуальной среды. Я называю такой переосмысленный анализ THISE (Twin studies' 'heritability' is shared environment)3.

Учитывая нулевую гипотезу ПГЧ, анализ THISE позволяет сделать допущение: значительная часть того, что ранее в исследованиях близнецов считали наследуемостью, является общей средой. Несмотря на то что исследования близнецов невозможно использовать для идентификации возможной небольшой роли генов, а ПГЧ обнаружил всего 1–5% наследуемости, разумно предположить, что подавляющее большинство случаев гипотетической наследуемости является общей средой.

К примеру, если взять шизофрению, то при исследованиях близнецов наследуемость часто составляет по меньшей мере 50%. В интерпретации THISE будет показана более высокая вероятность неблагоприятных факторов среды в детстве, вызывающих «наследуемость», по сравнению с менее «наследуемыми» качествами вроде легкой депрессии. Среди людей, страдающих шизофренией, случаи плохого обращения отмечаются в три раза чаще, чем в контрольной группе (Varese et al., 2012). Как продемонстрировано в обзоре Варезе и его коллег (2012), из различных видов плохого обращения эмоцио­нальное насилие является основной причиной. Анализ THISE предполагает, что в семьях, где растут близнецы и присутствует эмоцио­нальное насилие, оно чаще бывает общим, чем другие виды плохого обращения, такие как эмоцио­нальное пренебрежение, которое, согласно обзору, воздействует в меньшей степени. Эти данные соответствуют полученным Борновалвовой и коллегами (2013) данным, свидетельствующим, что эмоцио­нальное насилие чаще бывает общим для однояйцовых (любого пола, r = 0,53), чем разнояйцовых близнецов (r = 0,36).

В случаях, когда исследования близнецов показывают сравнительно низкую «наследуемость» качества, анализ THISE предполагает незначительное совпадение влияния среды — и соответственно большой вклад среды индивидуальной. Случай причин привязанности особенно интересен в свете THISE, так как имеются достаточные доказательства того, что модели привязанности в детстве редко наследуются или не наследуются совсем, если интерпретировать исследования близнецов как средство измерения генетических факторов (см. преди­словие in Fearon et al., 2014). Но в большей степени, чем наследуемость, анализ THISE указывает, что родители не относятся к детям одинаково, что является фактором среды, который, как известно, влияет на модель привязанности, а именно на доступность и отзывчивость (Bowlby, 1978). Иными словами, исследования близнецов могут доказать, что модели привязанности во многом являются результатом доступности в индивидуальной среде.

В недавнем докладе об исследовании близнецов высказывались предположения о сравнительной высокой наследуемости моделей привязанности в подростковом возрасте, около 40% (Fearon et al., 2014). Анализ THISE этих результатов показывает, что факторы среды, влияющие на привязанность в подростковом возрасте, чаще являются общими для детей в одной семье по сравнению с детством. Фирон и коллеги (2014) представляют результаты своих исследований как доказательство наследуемости, однако нигде в своей работе они не упоминают маленький процент наследуемости, обнаруженный ПГЧ. Если признать нулевую гипотезу ПГЧ, анализ THISE кажется гораздо более вероятным — исследование Фирона и коллег (2014) выявило возможность (исследование необходимо повторить) того, что общая среда становится более значительной причиной модели привязанности в подростковом возрасте по сравнению с детством. Из анализа THISE можно сделать интересный, более общий вывод: общая среда играет более важную роль в причинах серьезных психических заболеваний, чем легких, которые, по-видимому бывают вызваны индивидуальной средой: исследования близнецов показывают гораздо более высокую наследуемость серьезных психических заболеваний по сравнению с легкими. Вероятно, неблагоприятные события, вызывающие серь­езные расстройства психики, чаще бывают общими, чем те, что вызывают легкие психические заболевания.

Заключение

Какие доказательства молекулярные генетики сочтут достаточными, чтобы признать, что гипотеза ПГЧ является нулевой? Кажется весьма вероятным, что даже если полногеномное секвенирование даст результаты, аналогичные уже имеющимся результатам GWA и исследований SNP и CNV, попытки найти генетические альтернативы будут продолжаться.

В газетной статье, где Роберт Пломин признался, что ищет «эти гены уже 15 лет и ничего не нашел», Питер Уилби, бравший у него интервью, пишет, что на его вопрос: «Что, если гены, которые вы ищете, так и не будут найдены?» Пломин ответил: «Я все равно буду верить, что наследуемость существует» (Wilby, 2014).

Такой ответ Пломина свидетельствует, как тяжело будет убедить психогенетиков (которые проводят исследования близнецов) или молекулярных генетиков согласиться с тем, что гипотеза ПГЧ является нулевой. Роберта Пломина по праву считают честным человеком и крупнейшим ученым в данной области. Однако он заявляет, что по-прежнему будет верить, будто «наследуемость существует», даже если не будет найден генетический материал, которым можно объяснить значительную часть расхождений. Интересно будет узнать, что Пломин сочтет достаточным доказательством в противовес вероятности, чтобы признать нулевую гипотезу ПГЧ. Потому что пока невозможно доказать обратное, баланс вероятностей можно использовать для оценки вероятности нулевой гипотезы. Если полногеномное секвенирование в больших выборках не сможет выявить более значимые данные, чем GWA и другие методы, это, несомненно, станет точкой, в которой нулевую гипотезу необходимо будет рассмотреть со всей серьезностью, если этого не будет сделано раньше.

А пока газеты, сообщающие об изучении близнецов, продолжают игнорировать нулевую гипотезу ПГЧ, представляя публике исследования или обсуждая их. Аналогично в отчетах о результатах, полученных в рамках ПГЧ, продолжают напрямую утверждать, что рассматриваемые качества являются высоко наследуемыми, цитируя при этом результаты исследований близнецов. Подобную практику следует прекратить.

Студентов на всех этапах обучения продолжают учить, что психологические качества наследуются, практически или совсем не упоминая о недостатках исследований близнецов или нулевых открытиях ПГЧ. И, наконец, преподавателям средних и высших учебных заведений пора начать говорить о причинах, по которым можно усомниться в том, что психические качества являются наследственными.

Если полногеномное секвенирование даст нулевые результаты, как и предыдущие исследования ПГЧ, следующее поколение студентов нужно будет учить, что ПГЧ, вероятно, доказывает, что гены играют очень маленькую роль в несходстве психических качеств. В этом случае студентов также следует учить, что результаты исследований близнецов больше нельзя считать надежными и что принцип бритвы Оккама приведет нас к интерпретации THISE.

В более общем смысле, если будет признана нулевая гипотеза ПГЧ, из этого можно будет сделать важные выводы для родителей, общества и психотерапевтов. И не последний из них заключается в том, что ни к одной из психопатологий не следует относиться как к генетической предопределенности, от которой нет спасения. Тем из нас, кто применяет терапию на основе осознанных отношений привязанности, чтобы помочь людям, пережившим плохое обращение, это позволит еще в большей степени способствовать повышению эмоцио­нального здоровья. Это также станет стимулом для психотерапевтов, которым известно, каких больших изменений можно добиться с помощью терапии.

Краткий глоссарий

Аллель: альтернативная форма гена, отличающаяся от других его версий, которая может ассоциироваться с конкретным поведенческим или другим фенотипичным признаком.

Вариации числа копий (CNV): феномен дупликации, вставки или делеции отрезков пар оснований ДНК. CNV в основном не наследуются, а формируются независимо от генов, передаваемых родителями. В действительности у всех людей вокруг ДНК расположены CNV (даже могут отсутствовать целые гены), обычно без ощутимых последствий. CNV не могут быть основным средством идентификации генетического наследования психических заболеваний, но в них может располагаться генетический материал, отличающий больного от здорового.

Ген: последовательность ДНК, кодирующая конкретные признаки.

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК): двуспиральная молекула, содержащая информацию.

Однонуклеотидный полиморфизм (SNP): полиморфизм имеет более одной аллели. У SNP мутация в одном нуклеотиде пары оснований.

Пара оснований: двойная спираль ДНК напоминает лестницу, каждая из ступеней которой является парой оснований, состоящих из различных связанных химических веществ.

Транскрипция: происходит в ядре клетки, когда ДНК синтезируется в РНК, которая дает команды конкретным изменениям в организме.

Приложение 2