Фармакотерапия коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19)

SARS-CoV-2: вирусология и лекарственные мишени

SARS-CoV-2, оболочечный одноцепочный РНК-вирус, прикрепляется к клеткам посредством вирусного spike (S) белка, который связывается с рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2). После связывания с рецептором, вирусная частица использует

JAMA Опубликовано онлайн 13 апреля 2020                      E1

Clinical Review & Education Review                                                                    Фармакотерапия коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19)

 

Схема Упрощенное представление жизненного цикла SARS-CoV-2 (Тяжёлый острый респираторный синдром – Коронавирус – 2) и возможных мишеней для лекарств

Схема представляет индуцированный вирусом ответ иммунной системы хозяина и вирусный процессинг в клетках-мишенях. Предлагаемые цели избранных перенацеленных и эксперементальных препаратов отмечены. АСЕ2, ангиотензинпревращающий фермент 2; S протеин, спайковый белок; и TMPRSS2, трансмембранная сериновая протеаза типа 2.

 

рецепторы клетки-хозяина и эндосомы для проникновения в клетки. Трансмембранная сериновая протеаза 2 типа человека, TMPRSS2, облегчает проникновение в клетку через белок S.3 Оказавшись внутри клетки, синтезируются вирусные полипротеины, которые кодируют комплекс репликаза- транскриптаза. Затем вирус синтезирует РНК через свою РНК- зависимую РНК-полимеразу. Синтезируются структурные белки, что приводит к завершению сборки и высвобождения вирусных частиц.4-6 Эти этапы жизненного цикла вируса дают нам потенциальные мишени для лекарственной терапии

набирающие, активные, или завершенные) включали лекарственную терапию COVID-19 у взрослых пациентов. Из этих 109 исследований 82 являются интервенционными, с 29 плацебо-контролируемыми исследованиями. Согласно описанию, 11 исследований относятся к фазе 4, по 36 исследований являются исследованиями второй и третьей фазы, и 4 являются исследованиями первой фазы. 22 исследования не были классифицированы по фазе или это невозможно сделать.

(схема). Перспективные мишени для лекарств включают                                                                                              

неструктурные белки (например, 3-химотрипсин-подобная протеаза, папаин-подобная протеазу, РНК-зависимая РНК- полимераза), которые гомологичны с другими новыми коронавирусами (nCoV). Дополнительные мишени для лекарств включают пути проникновения вируса и пути иммунной регуляции.7,8 В таблице 1 обобщены механизм действия и основные фармакологические параметры некоторых предлагаемых препаратов или дополнительных методов лечения COVID-19.

Текущие клинические исследования

Поисковые термины COVID или коронавирус или SARS-COV-2 на ClinicalTrials.gov выявили 351 активных исследования, причем 291 исследований относились только к COVID-19 по состоянию на 2 апреля 2020 года. Из этих 291 исследований примерно 109 (включая еще не начавшие набор пациентов,

E2

Хлорохин и гидроксихлорохин

Хлорохин и гидроксихлорохин имеют давнюю историю применения в профилактике и лечении малярии и лечении

 

jama.com

 

Table 1. Summary of Pharmacology for Select Proposed COVID-19 Treatments

 

Агент                                   Мишень                               Доза у взрослых/способ приема                                                  Противопоказания      Токсичность

Перенацеленные агенты

 

 

Основные межлекарственные

взаимодействия                   Отдельные популяции

Хлорохин фосфат

(Aralen/генерики)^9-14

Блокада проникновения вируса путем ингибирования

500 мг внутрь каждые 12-24 ч × 5-10 дней. Форма выпуска: таблетки на 250 мг(соль); Таблетки по 500

Известная

гиперчувствительность

Часто: спазмы в животе, анорексия, диарея, тошнота, рвота. Серьезные:

CYP2D6 и CYP3A4

субстрат

Может использоваться

при беременности

гликозилирования рецепторов мг (соль); 500 мг таблетки хлорохинфосфата (соли) =

к хлорохину, 4-

сердечно-сосудистые эффекты

если польза

хозяина, протеолитической обработки и эндосомальной ацидификации.

Дополнительные иммуномодулирующие

300 мг хлорохина основания. Корректировка дозы: почки: клиренс креатинина <10 мл / мин вводить 50% дозы. Печень: не рекомендуется коррекция дозы при печеночной недостаточности; используйте с

аминохинолину или любому компоненту препарата. Наличие поражения сетчатки или

нарушение полей

(включая пролонгацию QTc), гематологические эффекты (включая гемолиз с дефицитом G6PD, оценить баланс польза/риск), гипогликемия, токсичность для сетчатки, нервно-

превосходит риск

эффекты через ингибирование осторожностью. Применение: желательно избегать

зрения любой

психические расстройства и

продукции цитокинов, аутофагии и лизосомальной

раздавливания. При необходимости можно

измельчить и смешать с джемом, пастеризованным

этиологии если польза

последствия для центральной нервной системы, идиосинкразия

активности в клетках-хозяевах йогуртом или подобными продуктами.

не превосходит риск

нежелательные реакции на лекарства

Гидроксихлорохин сульфат (Плаквенил/ генерики) 9-11,15-20

 

 

Lopinavir/ritonavir (Kaletra)^21-26

Механизм общий с хлорохином

 

 

3 химотрипсин- подобной протеазы ингибитор

400 мг перорально каждые 12 ч × 1 сут, затем 200 мг перорально каждые 12 ч × 4 дня; альтернативная дозировка: 400 мг внутрь ежедневно × 5 д или 200 мг внутрь 3 раза в день в течение 10 дней. Выпускается в виде таблеток по 200 мг гидроксихлорохина сульфата (соли) = 155 мг основания гидроксихлорохина.

Корректировка дозы: не требуется; используйте с осторожностью. Применение: производитель не рекомендует измельчать таблетки; Однако некоторые источники предполагают, что таблетки могут быть измельчены и диспергирована с водой или смешаны в раствор для питья

400 мг/100 мг внутрь каждые 12 ч до 14 дней. Форма выпуска: лопинавир/ритонавир, таблетки по 200 мг/50 мг; лопинавир/ритонавир, таблетки по 100/50 мг; лопинавир / ритонавир 400 мг / 100 мг на 5 мл жидкого раствора (можно вводить через трубки для кормления, совместимые с этанолом и пропиленгликолем, содержит 42% спирта).

Корректировка дозы: не рекомендуется; Используйте с осторожностью при печеночной недостаточности.

Применение: Пищевые ограничения: таблетки принимать вне зависимости от приема пищи; пероральный раствор принимать с едой. Не раздавливать таблетки; жидкий раствор не рекомендуется вливать через полиуретановые трубки

Известная гиперчувствительность к гидрохлорохину, 4- аминохинолину или любому компоненту препарата

 

Повышенная чувствительность к лопинавиру / ритонавиру или любому из его компонентов, включая ритонавир. Совместное использование с лекарствами зависящими от CYP4503A.

Совместное введение с мощными индукторами CYP450 3A

Нежелательные реакции схожи с хлорохином но реже встречаются

 

Часто: желудочно-кишечная непереносимость, тошнота, рвота, диарея. Серьезные: панкреатит, гепатотоксичность, нарушения сердечной проводимости

CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, и CYP2C8

субстрат

CYP3A4 ингибитор и субстрат; CYP2D6 субстрат; CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19

индуктор. P- гп субстрат; UGT1A1 индуктор

Может использоваться при беременности если польза превосходит риск

 

 

Может использоваться при беременности, избегать раствора для перорального введения из-за содержащегося этанола

Umifenovir (Arbidol)^27-29 S protein/ACE2,

ингибитор слияния мембран

 

Экспериментальные препараты

200 мг каждые 8 часов в рот 7-14 дней. Форма выпуска (нет в США): таблетки по 50 мг и 100 мг, капсулы и гранулы. Коррекция дозы: Почки: коррекция дозы не требуется. Печень: нет конкретных рекомендаций, осторожность при нарушениях печени. Применение: биодоступность 40%

 

200 мг × 1, 100 мг каждые 24 часа внутривенно. Форма

Известная непереносимость

Аллергическая реакция, желудочно-кишечные расстройства, повышенные трансаминазы

Метаболизируется CYP3A4, мониторинг с сильными индукторами/ ингибиторами

Не со значимыми

Противопоказан у детей < 2 лет (повышенная чувствительность)

 

 

(продолжение)

Clinical Review & Education Review                                                                    Фармакотерапия коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19)

 

 

Основные взаимодействия Фавипиравир33,34                 РНК полимеразы                    Дозы варьируются в зависимости от показаний,                              Критерии исключения  Гиперурикемия, диарея,                                CYP2C8 и                        Противопоказан во 200 мг таблетки. Коррекция дозы: Почки: коррекция                       протоколов                         трансаминаз, снижение                           альдегидоксидазы,            метаболит обнаружен коррекция дозы при оценке по шкале Child-Pugh C,                                                                                                                                                   альдегидоксидазой и A до C. Применение: таблетка может быть измельчена Adjunctive therapies                                         400 мг в/в или 8 мг/кг × 1-2 дозы. Вторая доза через 8-12 ч Тоцилизумаб                        IL-6 ингибитор                      после первой дозы, если неадекватный ответ. Форма                        Повышенная                       Часто: инфекций верхних                     Данные in vitro позволяют Безопасность при шторма                               200 мг/10 мл (20 мг/мл); 400 мг/20 мл (20 мг/мл) во             тоцилизумабу или            туберкулез), ринофарингит,                снижает экспрессию               установлена, может в/в инфузии. Коррекция дозы: Почки: коррекция дозы не препарата. Осторожно повышение АСТ,    изоферментов CYP450, недостаточности. Не изучался у пациентов с тяжелыми                     нейтропенией (<500           Важные: гематологические                  CYP2B6, CYP2C9, (не изучен); применять если польза превышает риск.                          тромбоцитопенией           гепатотоксичность,                               CYP3A4. Может снизить одновременно вводить с другими в/в препаратами через                                                                    гиперчувствительности

E4    JAMA

хронических воспалительных заболеваний, включая системную красную волчанку (SLE) и ревматоидный артрит (RA).7 Хлорохин и гидроксихлорохин блокируют проникновение вируса в клетки путем ингибирования гликозилирования рецепторов хозяина, протеолитической обработки и эндосомальной ацидофикации. Эти препараты также оказывают иммуномодулирующее действие за счет ослабления выработки цитокинов и ингибирования аутофагии и лизосомальной активности в клетках-хозяина. 9,10 Хлорохин ингибирует SARS-CoV-2 i n vitro в полумаксимальной эффективной концентрации (EC₅₀) в низком микромолярном диапазоне. Гидроксихлорохин обладает активностью in vitro с более низкой EC₅₀ для SARS-CoV-2 по сравнению с хлорохином после 24 часов роста (гидроксихлорохин: EC₅₀ = 6,14 мкм и хлорохин: EC₅₀ = 23,90 мкм).15

Доказательств   высокого   качества  относительно

эффективности лечения хлорохином/гидроксихлорохином SARS или MERS, не существует. На пресс-брифинге в Китае сообщалось, что хлорохин был успешно использован для лечения серии из более чем 100 случаев COVID-19, что привело к улучшению по данным визуализационных исследований, усилению вирусного клиренса и снижению прогрессирования заболевания.39 Однако информация о дизайне клинического исследования и исходах до сих пор еще не представлена и не опубликована для независимой оценки, что препятствует подтверждению этих заявлений. Недавнее открытое нерандомизированное французское исследование на 36 пациентах (20 в группе гидроксихлорохина и

16 в контрольной группе) сообщило об улучшении вирусологического клиренса с гидроксихлорохином, 200 мг, внутрь каждые 8 часов, по сравнению с контрольными пациентами, получавшими стандартную поддерживающую терапию. Вирусологический клиренс на 6-й день, измеренный при помощи мазков из носоглотки, составил 70% (14/20) против 12,5% (2/16) для гидроксихлорохина и контрольной группы соответственно (P = 0,001). Авторы также сообщили, что добавление азитромицина к гидроксихлорохину у 6 пациентов приводило к численно более высокому вирусному клиренсу (6/6, 100%) по сравнению с монотерапией гидроксихлорохином (8/14, 57%).16

Несмотря на эти многообещающие результаты, это исследование

имело несколько основных ограничений: небольшой размер выборки (только 20 в группе вмешательства и только 6 получали гидроксихлорохин и азитромицин); исключение из анализа 6 пациентов в группе гидроксихлорохина из-за раннего прекращения лечения в результате критического состояния или непереносимости лекарств; различной исходной вирусной нагрузки между группами монотерапии гидроксихлорохином и комбинированной терапии, никаких клинических исходов или данных по безопасности не сообщалось. Эти ограничения в сочетании с опасениями аддитивной кардиотоксичности при комбинированной терапии не поддерживают принятие этого режима без дополнительных исследований.

В другом проспективном исследовании в Китае рандомизировали

30 пациентов с гидроксихлорохином, 400 мг, ежедневно в течение

5 дней плюс стандартное лечение (поддерживающее лечение, интерферон и другие противовирусные препараты) или только стандартное лечение в соотношении 1: 1; не было никакой разницы в вирусологических исходах.

На 7-й день вирусологический клиренс был схожим: 86,7% vs. 93,3% клиренса для гидроксихлорохина + стандартная терапия и только стандартная терапия соответственно (P> 0,05).17 В настоящее время проводится несколько РКИ как хлорохина, так и гидроксихлорохина для лечения COVID-19. Запланированы или уже начат набор в исследования по профилактическому приему хлорохина у медицинских работников (NCT04303507) и гидроксихлорохина для постконтактной профилактики после контакта высокого риска (NCT04308668).40

Доза хлорохина для лечения COVID-19 была 500 мг перорально один или два раза в день.11,12 Однако сейчас недостаточно данных относительно оптимальной дозы для обеспечения безопасности и эффективности хлорохина.

jama.com

Review Clinical Review & Education

 

Рекомендации по дозированию гидроксихлорохина при СКВ обычно составляют 400 мг перорально один раз в день.18 Однако физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики показало, что оптимальным режимом дозирования гидроксихлорохина при лечении COVID-19 была нагрузочная доза 400 мг два раза в день в течение 1 дня, а затем 200 мг два раза в день.15 Другие предлагают альтернативную схему с общей суточной дозой 600 мг, основанные на безопасности и клиническом опыте при болезни Уиппла.11 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить оптимальную дозу для лечения COVID-19.

 

Хлорохин и гидроксихлорохин относительно хорошо переносятся, что подтверждается обширным опытом лечения пациентов с СКВ и малярией. Тем не менее, оба препарата могут вызывать редкие и серьезные побочные реакции (<10%), включая удлинение QTc, гипогликемию, психоневрологические эффекты и ретинопатию.41,42 Исходная электрокардиография для оценки длительности QTc рекомендуется до и после начала приема этих препаратов из-за потенциальной возможности возникновения аритмий, особенно у пациентов в критическом состоянии, а также у пациентов, принимающих препараты, пролонгирующие интервал QT, такие как азитромицин и фторхинолоны.13 Не сообщалось о значительных побочных реакциях хлорохина в дозах и продолжительности приема, предложенных для COVID-19.39 Применение хлорохина и гидроксихлорохина во время беременности обычно считается безопасным.13,18 Обзор 12 исследований, включающих 588 пациентов, получавших хлорохин или гидроксихлорохин во время беременности, не выявил явных признаков токсичности для детей со стороны глаз.43

 

Рибавирин

Рибавирин, аналог гуанина, ингибирует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу. Его активность против других nCoV делает его кандидатом для лечения COVID-19. Однако его активность in vitro против SARS-CoV была ограничена и требовала высоких концентраций для ингибирования репликации вируса, что подразумевает высокие дозы (например, от 1,2г до 2,4г перорально каждые 8 часов) и комбинированной терапии. Пациенты получали препарат внутривенно или энтерально в предыдущих исследованиях.37 Не существует доказательств по ингаляционному введению рибавирина для лечения nCoV, и данные с респираторно-синцитиальным вирусом предполагают, что ингаляционное введение не дает никакого преимущества по сравнению с энтеральным или внутривенным введением.48

Систематический обзор клинического опыта применения рибавирина для лечения SARS выявил неубедительные результаты в 26 из 30 рассмотренных исследований, причем 4 исследования продемонстрировали возможный вред из-за побочных эффектов, включая гематологическую и гепатотоксичность.37 При лечении MERS рибавирин, как правило, в сочетании с интерферонами, не продемонстрировал заметного влияния на клинические исходы или вирусный клиренс.38,49 Недостаток клинических данных с рибавирином для SARS-CoV-2 означает, что его терапевтическая роль должна быть экстраполирована из данных с другими nCoV. Рибавирин вызывает тяжелую дозозависимую гематологическую токсичность. Высокие дозы, использованные в исследованиях SARS, привели к гемолитической анемии более чем у 60% пациентов.37 Подобные проблемы безопасности были замечены в самом большом наблюдательном исследовании при MERS: примерно 40% пациентов, принимавших рибавирин плюс интерферон, нуждались в переливании крови.49 У 75% пациентов, принимавших рибавирин при SARS, отмечалось повышение уровня трансаминаз.37 Рибавирин также является известным тератогеном и противопоказан при беременности.50

E5

Фармакотерапия коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19)

 

Неубедительные данные об эффективности рибавирина для других nCoV и его существенная токсичность позволяют предположить, что он имеет ограниченную ценность для лечения COVID-19. При использовании, лучше применять комбинированную терапию, которая вероятно, дает лучшей шанс для демонстрации клинической эффективности.

Разные препараты

Интерферон-α и -β были изучены при других новых коронавирусах, причем интерферон-β продемонстрировал активность против MERS.37,38 В опубликованных исследованиях сообщалось о результатах терапии в сочетании с рибавирином и/ или лопинавиром/ритонавиром. Подобно другим препаратам, отсроченное лечение может ограничить эффективность этих агентов. Учитывая противоречивые данные in vitro и у животных и отсутствие клинических исследований, использование интерферонов для лечения SARS-CoV-2 в настоящее время не может быть рекомендовано.52 В современных китайских рекомендациях интерфероны указаны в качестве альтернативы комбинированной терапии.12 Традиционно использующиеся по неинфекционным показаниям другие иммуномодулирующие препараты, проявляют активность in vitro или имеют механизмы, предполагающее их применение для ингибирования SARS-CoV-2, включая, но не только барицитинизм, иматиниб, дазатиниб и циклоспорин.53-57 Однако нет данных о применении на животных или у людей, позволяющих их рекомендовать для лечения COVID-19, и пока неизвестно, защищают ли они пациентов, получающих эти препараты по другим показаниям. Нитазоксанид, традиционный антигельминтный препарат, имеет широкую противовирусную активность и относительно благоприятный профиль безопасности. Нитазоксанид продемонстрировал противовирусную активность in vitro против MERS и SARS-CoV-2.58,59 Для доказательств антивирусной активности, иммуномодулирующих эффектов и профиля безопасности нитазоксанида требуется дальнейшее изучение в

E6    качестве варианта лечения SARS-CoV-2 в исследованиях.

Камостат мезилат, одобренный в Японии препарат для лечения панкреатита, предотвращает проникновение клеток nCoV in vitro путем ингибирования сериновой протеазы-хозяина, TMPRSS2.3 Этот новый механизм обеспечивает дополнительную лекарственную мишень для будущих исследований.

SARS-CoV-2 использует рецептор ACE2 для проникновения в клетку-хозяина.3 Это открытие стимулировало дискуссии о том, могут ли ингибиторы АПФ и/или блокаторы рецепторов ангиотензина потенциально лечить COVID-19 или, наоборот, ухудшать заболевание.60 Эти препараты увеличивают число рецепторов АСЕ2, что теоретически может привести к худшим исходам, если проникновение вируса усиливается. Напротив, блокаторы рецепторов ангиотензина теоретически могут обеспечить клиническую пользу посредством блокады рецепторов ACE2. Существуют противоречивые данные in vitro, чтобы определить, оказывают ли эти препараты отрицательное или защитное действие у пациентов с COVID-19. В ожидании дальнейших исследований, клинические общества и практические рекомендации рекомендуют продолжать терапию для пациентов, уже принимающих 1 из этих препаратов.61,62

Ремдесивир

Ремдесивир, формально известный как GS-5734, представляет собой монофосфатное пролекарство, которое подвергается метаболизму до активного аналога С-аденозин нуклеозидтрифосфата. Этот агент был обнаружен в процессе скрининга противомикробных препаратов, обладающих активностью против РНК-вирусов, таких как Coronaviridae и Flaviviridae. Исследования и разработки этого препарата продемонстрировали многообещающие результаты в период вспышки вируса Эбола из-за его низкой ЕС₅₀ и селективности к полимеразе-хозяина против вируса Эбола.30 В настоящее время ремдесивир является многообещающей потенциальной терапией для лечения COVID-19 из-за его широкого спектра действия, Мощная активность in vitro против нескольких nCoV, включая SARS-CoV-2 со значениями EC₅₀ и EC₉₀ 0,77 мкм и 1,76 мкм, соответственно.31,58 На мышиных моделях инфекции легких с MERS-CoV, ремдесивир предотвращал кровоизлияние в легкие и уменьшал вирусные титры в легких больше, чем другие сравниваемые молекулы.32

Безопасность и фармакокинетика ремдесивира были оценены в клинических испытаниях фазы 1, с одно- и многократным дозированием.63 Внутривенные инфузии в дозе от 3 до 225 мг переносились хорошо, без каких-либо признаков токсичности для печени или почек. Ремдесивир продемонстрировал линейную фармакокинетику в этом диапазоне доз и период внутриклеточного полувыведения более 35 часов. После многократного введения произошли обратимые повышения аспартатаминотрансферазы и аланинтрансаминазы. Текущая исследуемая доза представляет собой однократную нагрузочную дозу 200 мг с последующей ежедневной инфузией 100 мг. В настоящее время не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от функции печени или почек, но не рекомендуется начинать лечение у пациентов с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин.

Первое клиническое применение ремдесивира было для лечения лихорадки Эбола64; тем не менее, сообщалось об успешных случаях использование ремдесивира для COVID-19.65,66 Продолжаются клинические испытания для оценки безопасности и противовирусной активности ремдесивира у пациентов с легкой и средней или тяжелой COVID-19 (NCT04292899, NCT04292730, NCT04257656, NCT04252664, NCT04280705). Особое значение

имеют Национальные институты здравоохранения, которые спонсируют адаптивное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, которое позволит пролить свет на эффективность ремдесивира по сравнению с поддерживающей  терапией  (NCT04280705).40                                                  Поскольку ожидаются результаты РКИ, включение этого агента для лечения COVID-19 может быть рассмотрено. Примечательно, что ремдесивир в настоящее время не одобрен FDA и может быть получен с помощью специальной программы сострадательного применения (только для детей младше 18 лет и беременных женщин), расширенного доступа или для участия в клинических исследованиях.

Review Clinical Review & Education

 

Фавипиравир

Фавипиравир, ранее известный как Т-705, является пролекарством пуринового нуклеотида, фавипиравира рибофуранозил-5'-трифосфата. Активный агент ингибирует РНК- полимеразу, останавливая репликацию вируса. Большая часть доклинических данных о фавипиравире основана на его активности в отношении гриппа и вируса Эбола; тем не менее, он также продемонстрировал широкую активность против других РНК-вирусов.67 In vitro ЕС₅₀ фавипиравира против SARS-CoV-2 составило 61,88 мкм/л в клеточной линии Vero E6.58

Различные режимы дозирования были предложены в зависимости от типа инфекции. Изменения дозы, вероятно, связаны с более низкими значениями EC₅₀ фавипиравира, описанными для гриппа, по сравнению с лихорадкой Эбола и SARS-CoV-2.68,69 Для лечения COVID-1969 следует рассматривать высокие дозы. Рекомендуется нагрузочная доза (от 2400 до 3000 мг каждые 12 часов × 2 дозы) с последующей поддерживающей дозой (от 1200 мг до 1800 мг каждые 12 часов). Период полувыведения составляет приблизительно 5 часов.70 Препарат имеет умеренный профиль побочных эффектов и в целом хорошо переносится, хотя сведения о профиле побочных эффектов для схем с более высокими дозами ограничены.44,69,71,72 Фавипиравир в настоящее время доступен в Япония для лечения гриппа, но не доступен в Соединенных Штатах для применения в клинике.

Имеется ограниченный клинический опыт, подтверждающий использование фавипиравира для лечения COVID-19. В проспективном                             рандомизированном       многоцентровом исследовании фавипиравир (n = 120) сравнивали с арбидолом (n = 120) для лечения средне и тяжелых пациентов с COVID-19. Различия в клиническом выздоровлении на 7 день наблюдались у пациентов средней тяжести (71,4% фавипиравира и 55,9% арбидола, P = 0,019). Никаких существенных различий не наблюдалось в группе тяжелого течения или тяжелого и среднетяжелого (комбинированной).73 Эти данные поддерживают дальнейшее исследование в РКИ эффективности фавипиравира для лечения COVID-19.

Этот обзор предлагаемых препаратов выборочный. В недавнем обзоре, проведенном отделом Американского химического общества, проанализированы научные данные, касающиеся терапевтических агентов и вакцин при коронавирусах человека с 2003 года, с использованием как опубликованной литературы, так и патентов по всему миру.74 В ходе этого анализа было обнаружено более 130 патентов и более 3000 малых молекул кандидатов потенциально активных против коронавирусов человека. Тот же анализ выявил более 500 патентов на биологические агенты с активностью против коронавирусов, включая терапевтические антитела, цитокины, РНК-терапию и вакцины. Опубликованный препринт анализа карт взаимодействия белков SARS-CoV-2-человек выявил 332 высоконадежных белок-белковых взаимодействия, в результате которых было выявлено 66 потенциальных белков человека или факторов-хозяина, подходящих для воздействия либо уже одобренных FDA, либо исследуемых препаратов.75 Это большое количество потенциальных агентов может дать больше кандидатов для появления новых лекарств в этой гонке поиска эффективного лечения или профилактике COVID-19.

Вспомогательная терапия

В настоящее время в отсутствии доказанной терапии SARS-CoV-2 краеугольным камнем лечения пациентов с COVID-19 остается поддерживающая терапия, начиная от симптоматического амбулаторного лечения и заканчивая интенсивной терапией с полной поддержкой. Тем не менее, 3 дополнительных метода лечения, которые заслуживают особого упоминания, включают кортикостероиды, антицитокины или иммуномодулирующие средства и терапия иммуноглобулинами.

jama.com

Кортикостероиды

Основанием для использования кортикостероидов является необходимость снижения воспалительных реакций в легких, которые могут приводить к острому повреждению легких и острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС). Однако польза от кортикостероидов может быть перекрыта неблагоприятными последствиями, включая замедление вирусного клиренса и повышенный риск вторичной инфекции. Хотя прямые доказательства результатов применения кортикостероидов при COVID-19 ограничены, обзоры результатов при других вирусных пневмониях поучительны.76 Обсервационные исследования у пациентов с SARS и MERS не выявили улучшение выживаемости, но продемонстрировали что кортикостероиды ассоциировались с замедлением вирусного клиренса дыхательных путей и крови, а также c высоким уровнем осложнений, включая гипергликемию, психоз и аваскулярный некроз.37,77 Кроме того, мета-анализ 2019 года 10 наблюдательных исследований на 6548 пациентах с гриппозной пневмонией показал, что кортикостероиды были связаны с повышенным риском смертности (относительный риск risk ratio [RR], 1,75 [ДИ 95%, 1.3-2.4]; Р <0,001) и двукратным увеличением риска

вторичных инфекций (RR 1,98 [ДИ 95%, 1.0-3.8]; Р = 0,04).78

 

Хотя эффективность кортикостероидов при ОРДС и септическом шоке в целом остается дискуссионной, Russell и его коллеги76 утверждают, что польза от кортикостероидов более вероятна при бактериальной, а не вирусных инфекции. Недавнее ретроспективное исследование 201 пациента с COVID-19 в Китае показало, что у пациентов с ОРДС, лечение метилпреднизолоном было связано со сниженным риском смерти (23/50 [46%] со стероидами vs 21/34 [62%] без стероидов; HR 0.38 [95% ДИ 0.20– 0.72]).47 Однако авторы отметили, что в этом наблюдательном исследовании могут существовать систематическая ошибка и остаточное смешение (резидуальный конфаундинг) между теми, кто получал или не принимал стероиды. Таким образом, потенциальный вред и отсутствие доказанной пользы для кортикостероидов предостерегает от их обычного использования у пациентов с COVID-19 вне рамок РКИ, если нет сопутствующих показаний, таких как обострение хронической обструктивной болезни легких или рефрактерный шок.

 

Иммуноглобулиновая терапия

Другой потенциальной дополнительной терапией для COVID-19 является использование плазмы выздоровевших людей или применение гипериммунных иммуноглобулинов.82 Обоснование этого лечения состоит в том, что антитела от выздоровевших пациентов могут помочь бороться как с циркулирующим вирусом, так и для вирусного клиренса инфицированных клеток. В качестве спасательной терапии при SARS и MERS сообщалось об отдельных случаях применения плазмы реконвалесцентов.83,84 Проспективное обсервационное исследование 2009 года 93 пациентов с гриппом A H1N1 в критическом состоянии, 20 из которых получали реконвалесцентную плазму, показало, что

снижением смертности (odds ratio отношение шансов 0.25 [95% ДИ, 0.14–0.45]; I2 = 0%) с относительно небольшим вредом, хотя качество исследования в целом было низким, с риском систематической ошибки.86 Теоретически, преимущества этой терапии будут накапливаться в первую очередь в течение первых 7-10 дней после заражения, когда виремия достигает своего пика и первичный иммунный ответ еще не развился.

Хотя в существующих коммерческих препаратах иммуноглобулина, по-видимому, отсутствуют защитные антитела к SARS-CoV-2, этот метод требует дальнейших испытаний на безопасность и эффективность, поскольку пул пациентов, которые выздоровели от COVID-19, увеличивается во всем мире. Действительно, недавно была опубликована первая неконтролируемая серия клинических случаев 5 критически больных пациентов с COVID-19, получавших лечение реконвалесцентной плазмой в Китае.87 Кроме того, также опубликовано описание 3 пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай, получавших внутривенный иммуноглобулин в дозе от 0.3 до 0.5 г/ кг/сут в течение 5 дней.88 24 марта 2020 г. FDA выпустило руководство для экстренного запроса на регистрацию нового экспериментального лекарственного средства и скрининга доноров для поиска выздоровевших от COVID-19.89 Также ранние препринты сообщают о доклинической разработки человеческого моноклонального антитела против общего эпитопа SARS-COV-2 (и SARS-CoV) для блокирования вируса.90

E8    получение реконвалесцентной плазмы было связано со                                                                                                                jama.com

Фармакотерапия коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19)                                                                                                                                 Review Clinical Review & Education

 

Вставка 1. Руководства по лечению и другие полезные ресурсы

Наиболее эффективной долгосрочной стратегией предотвращения будущих вспышек этого вируса будет разработка вакцины, обеспечивающей защитный иммунитет. Тем не менее, потребуется не менее 12-18 месяцев до ши