Обзор некоторых перенацеливаемых лекарств

Молекулы, ранее использовавшиеся для лечения SARS и MERS, являются потенциальными кандидатами для лечения COVID-19. Различные молекулы с явной активностью in vitro против SARS- CoV и MERS-CoV использовались во время вспышек SARS и MERS, с различной эффективностью. Мета-анализы исследований лечения SARS и MERS не выявили явного преимущества какой- либо конкретной схемы лечения. 37,38 Ниже приводится обзор активности in vitro и опубликованного клинического опыта некоторых из наиболее многообещающих препаратов для лечения COVID-19.

Хлорохин и гидроксихлорохин

Хлорохин и гидроксихлорохин имеют давнюю историю применения в профилактике и лечении малярии и лечении

 

jama.com

 

Table 1. Summary of Pharmacology for Select Proposed COVID-19 Treatments

 

Агент                                   Мишень                               Доза у взрослых/способ приема                                                  Противопоказания      Токсичность

Перенацеленные агенты

 

 

Основные межлекарственные

взаимодействия                   Отдельные популяции

Хлорохин фосфат

(Aralen/генерики)^9-14

Блокада проникновения вируса путем ингибирования

500 мг внутрь каждые 12-24 ч × 5-10 дней. Форма выпуска: таблетки на 250 мг(соль); Таблетки по 500

Известная

гиперчувствительность

Часто: спазмы в животе, анорексия, диарея, тошнота, рвота. Серьезные:

CYP2D6 и CYP3A4

субстрат

Может использоваться

при беременности

гликозилирования рецепторов мг (соль); 500 мг таблетки хлорохинфосфата (соли) =

к хлорохину, 4-

сердечно-сосудистые эффекты

если польза

хозяина, протеолитической обработки и эндосомальной ацидификации.

Дополнительные иммуномодулирующие

300 мг хлорохина основания. Корректировка дозы: почки: клиренс креатинина <10 мл / мин вводить 50% дозы. Печень: не рекомендуется коррекция дозы при печеночной недостаточности; используйте с

аминохинолину или любому компоненту препарата. Наличие поражения сетчатки или

нарушение полей

(включая пролонгацию QTc), гематологические эффекты (включая гемолиз с дефицитом G6PD, оценить баланс польза/риск), гипогликемия, токсичность для сетчатки, нервно-

превосходит риск

эффекты через ингибирование осторожностью. Применение: желательно избегать

зрения любой

психические расстройства и

продукции цитокинов, аутофагии и лизосомальной

раздавливания. При необходимости можно

измельчить и смешать с джемом, пастеризованным

этиологии если польза

последствия для центральной нервной системы, идиосинкразия

активности в клетках-хозяевах йогуртом или подобными продуктами.

не превосходит риск

нежелательные реакции на лекарства

Гидроксихлорохин сульфат (Плаквенил/ генерики) 9-11,15-20

 

 

Lopinavir/ritonavir (Kaletra)^21-26

Механизм общий с хлорохином

 

 

3 химотрипсин- подобной протеазы ингибитор

400 мг перорально каждые 12 ч × 1 сут, затем 200 мг перорально каждые 12 ч × 4 дня; альтернативная дозировка: 400 мг внутрь ежедневно × 5 д или 200 мг внутрь 3 раза в день в течение 10 дней. Выпускается в виде таблеток по 200 мг гидроксихлорохина сульфата (соли) = 155 мг основания гидроксихлорохина.

Корректировка дозы: не требуется; используйте с осторожностью. Применение: производитель не рекомендует измельчать таблетки; Однако некоторые источники предполагают, что таблетки могут быть измельчены и диспергирована с водой или смешаны в раствор для питья

400 мг/100 мг внутрь каждые 12 ч до 14 дней. Форма выпуска: лопинавир/ритонавир, таблетки по 200 мг/50 мг; лопинавир/ритонавир, таблетки по 100/50 мг; лопинавир / ритонавир 400 мг / 100 мг на 5 мл жидкого раствора (можно вводить через трубки для кормления, совместимые с этанолом и пропиленгликолем, содержит 42% спирта).

Корректировка дозы: не рекомендуется; Используйте с осторожностью при печеночной недостаточности.

Применение: Пищевые ограничения: таблетки принимать вне зависимости от приема пищи; пероральный раствор принимать с едой. Не раздавливать таблетки; жидкий раствор не рекомендуется вливать через полиуретановые трубки

Известная гиперчувствительность к гидрохлорохину, 4- аминохинолину или любому компоненту препарата

 

Повышенная чувствительность к лопинавиру / ритонавиру или любому из его компонентов, включая ритонавир. Совместное использование с лекарствами зависящими от CYP4503A.

Совместное введение с мощными индукторами CYP450 3A

Нежелательные реакции схожи с хлорохином но реже встречаются

 

Часто: желудочно-кишечная непереносимость, тошнота, рвота, диарея. Серьезные: панкреатит, гепатотоксичность, нарушения сердечной проводимости

CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, и CYP2C8

субстрат

CYP3A4 ингибитор и субстрат; CYP2D6 субстрат; CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19

индуктор. P- гп субстрат; UGT1A1 индуктор

Может использоваться при беременности если польза превосходит риск

 

 

Может использоваться при беременности, избегать раствора для перорального введения из-за содержащегося этанола

Umifenovir (Arbidol)^27-29 S protein/ACE2,

ингибитор слияния мембран

 

Экспериментальные препараты

200 мг каждые 8 часов в рот 7-14 дней. Форма выпуска (нет в США): таблетки по 50 мг и 100 мг, капсулы и гранулы. Коррекция дозы: Почки: коррекция дозы не требуется. Печень: нет конкретных рекомендаций, осторожность при нарушениях печени. Применение: биодоступность 40%

 

200 мг × 1, 100 мг каждые 24 часа внутривенно. Форма

Известная непереносимость

Аллергическая реакция, желудочно-кишечные расстройства, повышенные трансаминазы

Метаболизируется CYP3A4, мониторинг с сильными индукторами/ ингибиторами

Не со значимыми

Противопоказан у детей < 2 лет (повышенная чувствительность)

 

 

(продолжение)

Clinical Review & Education Review                                                                    Фармакотерапия коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19)

 

 

Основные взаимодействия Фавипиравир33,34                 РНК полимеразы                    Дозы варьируются в зависимости от показаний,                              Критерии исключения  Гиперурикемия, диарея,                                CYP2C8 и                        Противопоказан во 200 мг таблетки. Коррекция дозы: Почки: коррекция                       протоколов                         трансаминаз, снижение                           альдегидоксидазы,            метаболит обнаружен коррекция дозы при оценке по шкале Child-Pugh C,                                                                                                                                                   альдегидоксидазой и A до C. Применение: таблетка может быть измельчена Adjunctive therapies                                         400 мг в/в или 8 мг/кг × 1-2 дозы. Вторая доза через 8-12 ч Тоцилизумаб                        IL-6 ингибитор                      после первой дозы, если неадекватный ответ. Форма                        Повышенная                       Часто: инфекций верхних                     Данные in vitro позволяют Безопасность при шторма                               200 мг/10 мл (20 мг/мл); 400 мг/20 мл (20 мг/мл) во             тоцилизумабу или            туберкулез), ринофарингит,                снижает экспрессию               установлена, может в/в инфузии. Коррекция дозы: Почки: коррекция дозы не препарата. Осторожно повышение АСТ,    изоферментов CYP450, недостаточности. Не изучался у пациентов с тяжелыми                     нейтропенией (<500           Важные: гематологические                  CYP2B6, CYP2C9, (не изучен); применять если польза превышает риск.                          тромбоцитопенией           гепатотоксичность,                               CYP3A4. Может снизить одновременно вводить с другими в/в препаратами через                                                                    гиперчувствительности

E4    JAMA

хронических воспалительных заболеваний, включая системную красную волчанку (SLE) и ревматоидный артрит (RA).7 Хлорохин и гидроксихлорохин блокируют проникновение вируса в клетки путем ингибирования гликозилирования рецепторов хозяина, протеолитической обработки и эндосомальной ацидофикации. Эти препараты также оказывают иммуномодулирующее действие за счет ослабления выработки цитокинов и ингибирования аутофагии и лизосомальной активности в клетках-хозяина. 9,10 Хлорохин ингибирует SARS-CoV-2 i n vitro в полумаксимальной эффективной концентрации (EC₅₀) в низком микромолярном диапазоне. Гидроксихлорохин обладает активностью in vitro с более низкой EC₅₀ для SARS-CoV-2 по сравнению с хлорохином после 24 часов роста (гидроксихлорохин: EC₅₀ = 6,14 мкм и хлорохин: EC₅₀ = 23,90 мкм).15

Доказательств   высокого   качества  относительно

эффективности лечения хлорохином/гидроксихлорохином SARS или MERS, не существует. На пресс-брифинге в Китае сообщалось, что хлорохин был успешно использован для лечения серии из более чем 100 случаев COVID-19, что привело к улучшению по данным визуализационных исследований, усилению вирусного клиренса и снижению прогрессирования заболевания.39 Однако информация о дизайне клинического исследования и исходах до сих пор еще не представлена и не опубликована для независимой оценки, что препятствует подтверждению этих заявлений. Недавнее открытое нерандомизированное французское исследование на 36 пациентах (20 в группе гидроксихлорохина и

16 в контрольной группе) сообщило об улучшении вирусологического клиренса с гидроксихлорохином, 200 мг, внутрь каждые 8 часов, по сравнению с контрольными пациентами, получавшими стандартную поддерживающую терапию. Вирусологический клиренс на 6-й день, измеренный при помощи мазков из носоглотки, составил 70% (14/20) против 12,5% (2/16) для гидроксихлорохина и контрольной группы соответственно (P = 0,001). Авторы также сообщили, что добавление азитромицина к гидроксихлорохину у 6 пациентов приводило к численно более высокому вирусному клиренсу (6/6, 100%) по сравнению с монотерапией гидроксихлорохином (8/14, 57%).16

Несмотря на эти многообещающие результаты, это исследование

имело несколько основных ограничений: небольшой размер выборки (только 20 в группе вмешательства и только 6 получали гидроксихлорохин и азитромицин); исключение из анализа 6 пациентов в группе гидроксихлорохина из-за раннего прекращения лечения в результате критического состояния или непереносимости лекарств; различной исходной вирусной нагрузки между группами монотерапии гидроксихлорохином и комбинированной терапии, никаких клинических исходов или данных по безопасности не сообщалось. Эти ограничения в сочетании с опасениями аддитивной кардиотоксичности при комбинированной терапии не поддерживают принятие этого режима без дополнительных исследований.

В другом проспективном исследовании в Китае рандомизировали

30 пациентов с гидроксихлорохином, 400 мг, ежедневно в течение

5 дней плюс стандартное лечение (поддерживающее лечение, интерферон и другие противовирусные препараты) или только стандартное лечение в соотношении 1: 1; не было никакой разницы в вирусологических исходах.

На 7-й день вирусологический клиренс был схожим: 86,7% vs. 93,3% клиренса для гидроксихлорохина + стандартная терапия и только стандартная терапия соответственно (P> 0,05).17 В настоящее время проводится несколько РКИ как хлорохина, так и гидроксихлорохина для лечения COVID-19. Запланированы или уже начат набор в исследования по профилактическому приему хлорохина у медицинских работников (NCT04303507) и гидроксихлорохина для постконтактной профилактики после контакта высокого риска (NCT04308668).40

Доза хлорохина для лечения COVID-19 была 500 мг перорально один или два раза в день.11,12 Однако сейчас недостаточно данных относительно оптимальной дозы для обеспечения безопасности и эффективности хлорохина.

jama.com

Review Clinical Review & Education

 

Рекомендации по дозированию гидроксихлорохина при СКВ обычно составляют 400 мг перорально один раз в день.18 Однако физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики показало, что оптимальным режимом дозирования гидроксихлорохина при лечении COVID-19 была нагрузочная доза 400 мг два раза в день в течение 1 дня, а затем 200 мг два раза в день.15 Другие предлагают альтернативную схему с общей суточной дозой 600 мг, основанные на безопасности и клиническом опыте при болезни Уиппла.11 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить оптимальную дозу для лечения COVID-19.

 

Хлорохин и гидроксихлорохин относительно хорошо переносятся, что подтверждается обширным опытом лечения пациентов с СКВ и малярией. Тем не менее, оба препарата могут вызывать редкие и серьезные побочные реакции (<10%), включая удлинение QTc, гипогликемию, психоневрологические эффекты и ретинопатию.41,42 Исходная электрокардиография для оценки длительности QTc рекомендуется до и после начала приема этих препаратов из-за потенциальной возможности возникновения аритмий, особенно у пациентов в критическом состоянии, а также у пациентов, принимающих препараты, пролонгирующие интервал QT, такие как азитромицин и фторхинолоны.13 Не сообщалось о значительных побочных реакциях хлорохина в дозах и продолжительности приема, предложенных для COVID-19.39 Применение хлорохина и гидроксихлорохина во время беременности обычно считается безопасным.13,18 Обзор 12 исследований, включающих 588 пациентов, получавших хлорохин или гидроксихлорохин во время беременности, не выявил явных признаков токсичности для детей со стороны глаз.43