Лопинавир/ритонавир и другие антиретровирусные препараты

Лопинавир/ритонавир, пероральный комбинированный препарат, одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США (FDA) для лечения ВИЧ, продемонстрировал in vitro активность в отношении других новых коронавирусов путем ингибирования 3-химотрипсин-подобной протеазы.21,22 Не опубликованы данные in vitro для лопинавира/ ритонавира в отношении SARS-CoV-2.44 Систематический обзор исследований лопинавира/ритонавира для лечения SARS и MERS обнаружил ограниченные доступные для анализа исследования, причем большинство из них изучали SARS. В исследованиях при SARS препарат ассоциировался со снижением уровня смертности и частоты интубации, но их ретроспективный наблюдательный характер не позволяет сделать окончательные выводы. Сроки применения на ранней пиковой фазе вирусной репликации (первые 7-10 дней), по-видимому, важны, поскольку отсроченное начало терапии лопинавиром/ритонавиром не оказало влияния на клинические исходы.45,46           Ранние сообщения о применении лопинавира/ритонавира для лечения COVID-19 в основном представляют собой отдельные клинические случаи и небольшие ретроспективные нерандомизированные когортные исследования, что затрудняет определение прямого эффекта лечения лопинавиром/ритонавиром.45,46 Недавно Cao и коллеги23 сообщили результаты открытого РКИ, сравнивающего эффективность лопинавира/ритонавира и стандартной терапии у 199 пациентов с COVID-19. Важно отметить, что среднее время от появления симптомов до рандомизации составляло 13 дней (межквартильный интервал [IQR], 11-16), без различий между группами. Первичная конечная точка время до клинического улучшения, определенная как улучшение на 2 балла по порядковой шкале из 7 категорий или выпиской из стационара, была одинакова в обеих группах (16 дней [IQR, 13-17] vs 16 дней [IQR, 15-17]). Отношение рисков [HR], 1,31 [95% ДИ, 0,95-1,85]; P = 0,09). Кроме того, не наблюдалось значительных различий в вирусном клиренсе или 28-дневной смертности (19,2% vs 25,0%; абсолютная разница - 5,8% [95% ДИ, от

−17.3% до 5.7%]). Хотя отсроченное начало лечения может частично объяснить неэффективность лопинавира/ритонавира в лечении COVID-19, анализ подгрупп не обнаружил снижения времени до клинического улучшения у пациентов, получавших терапию в течение первых 12 дней (HR, 1,25 [95% ДИ, 0,77-2,05]).23

Несмотря на то, что дополнительные РКИ лопинавира/ ритонавира продолжаются, текущие данные указывают на ограниченную роль лопинавира/ритонавира в лечении COVID-19. Наиболее часто используемый и изучаемый режим дозирования лопинавира/ритонавира для лечения COVID-19 составляет 400 мг/100 мг два раза в день в течение 14 дней.12,23 C учетом значимых лекарственных взаимодействий и потенциальных нежелательных реакций (см. Таблицу 1), необходим тщательный анализ сопутствующей терапии и мониторинг, если этот препарат используется.

Нежелательные реакции лопинавира/ритонавира включают желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и диарея (до 28%) и гепатотоксичность (2-10%).24 У пациентов с COVID-19 эти нежелательные реакции могут усугубляться комбинированной терапией или вирусной инфекцией, потому что приблизительно у 20–30% пациентов отмечалось повышение трансаминаз при возникновении COVID-19.47 Недавнее РКИ показало, что у приблизительно 50% пациентов с лопинавиром/ритонавиром отмечалась нежелательная реакция, а 14% пациентов прекратили терапию из-за нежелательных реакций со стороны ЖКТ.23

Лекарственный трансаминит вызывает особую обеспокоенность, поскольку он может усугубить повреждение печени при COVID-19. Важно отметить, что повышение уровня АЛТ является критерием исключения в нескольких клинических исследованиях COVID-19, что означает, что вызванная лопинавиром/ ритонавиром гепатотоксичность может ограничивать возможность пациентов получать доступ к этим препаратам. Другие антиретровирусные препараты, в том числе ингибиторы протеаз и ингибиторы интегразы, были идентифицированы с помощью скрининга активности ферментов как обладающие активностью против SARS-CoV-2.44 На клеточных моделях in vitro продемонстрирована активность дарунавира против SARS-CoV-2. Данные о применении этих препаратов у пациентов с COVID-19 отсутствуют, но в Китае проводится РКИ дарунавира/ кобицистата.40

Рибавирин

Рибавирин, аналог гуанина, ингибирует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу. Его активность против других nCoV делает его кандидатом для лечения COVID-19. Однако его активность in vitro против SARS-CoV была ограничена и требовала высоких концентраций для ингибирования репликации вируса, что подразумевает высокие дозы (например, от 1,2г до 2,4г перорально каждые 8 часов) и комбинированной терапии. Пациенты получали препарат внутривенно или энтерально в предыдущих исследованиях.37 Не существует доказательств по ингаляционному введению рибавирина для лечения nCoV, и данные с респираторно-синцитиальным вирусом предполагают, что ингаляционное введение не дает никакого преимущества по сравнению с энтеральным или внутривенным введением.48

Систематический обзор клинического опыта применения рибавирина для лечения SARS выявил неубедительные результаты в 26 из 30 рассмотренных исследований, причем 4 исследования продемонстрировали возможный вред из-за побочных эффектов, включая гематологическую и гепатотоксичность.37 При лечении MERS рибавирин, как правило, в сочетании с интерферонами, не продемонстрировал заметного влияния на клинические исходы или вирусный клиренс.38,49 Недостаток клинических данных с рибавирином для SARS-CoV-2 означает, что его терапевтическая роль должна быть экстраполирована из данных с другими nCoV. Рибавирин вызывает тяжелую дозозависимую гематологическую токсичность. Высокие дозы, использованные в исследованиях SARS, привели к гемолитической анемии более чем у 60% пациентов.37 Подобные проблемы безопасности были замечены в самом большом наблюдательном исследовании при MERS: примерно 40% пациентов, принимавших рибавирин плюс интерферон, нуждались в переливании крови.49 У 75% пациентов, принимавших рибавирин при SARS, отмечалось повышение уровня трансаминаз.37 Рибавирин также является известным тератогеном и противопоказан при беременности.50

E5

Фармакотерапия коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19)

Неубедительные данные об эффективности рибавирина для других nCoV и его существенная токсичность позволяют предположить, что он имеет ограниченную ценность для лечения COVID-19. При использовании, лучше применять комбинированную терапию, которая вероятно, дает лучшей шанс для демонстрации клинической эффективности.