Антитела к фосфолипидам(антифосфолипидный синдром)

Клиническая картина – клинические проявления варьируют у разных больных, а активность заболевания меняется с течением времени.

Общие проявления (конституциональные синдромы) - слабость, лихорадка, анорексия, резкое похудание, выпадение волос, аллопеция, возможны симптомы, напоминающие фибромиалгию.

Кожные – свыше 90% случаев, описано до 28 вариантов кожных проявлений – от эритематозного пятна.до тяжелых буллезных высыпаний. К специфическим кожным поражениям при СКВ относят:

¨ эритематозный дерматит - эритематозные высыпания на лице в области скуловых дуг и спинки носа «бабочка», крупных суставов, области декольте;

¨ капилляриты на ладонях - эквивалент «бабочки»;

¨ дискоидные очаги с гиперемированными краями, инфильтрацией, рубцовой атрофией и депигментацией в центре, с закупоркой кожных фолликулов и телеангиоэктазиями – признак хронического течения;

¨ фотосенсибилизация – повышение чувствительности кожи к инсоляции;

¨ энантема на слизистых

Неспецифические кожные поражения:

¨ аннулярные очаги;

¨ аллопеция – м/быть генерализованной или очаговой. При обострении - диффузная, на ГКС - восстанавливается

¨ буллезно-некротические высыпания, чаще в зоне декольте

¨ панникулит - воспаление подкожной клетчатки

¨ васкулит - различные кожные проявления - пурпура, крапивница, околоногтевые или подногтевые инфаркты

¨ сетчатое ливедо - livedo reticularis - сеткообразные синевато-фиолетовые пятна, связанные с застоем крови в дилатированных поверхностных капиллярах или микротромбозом венул – признак антифосфолипидного синдрома.

Слизистые – безболезненные эрозии, хейлит (застойная гиперемия каймы губ с плотными сухими корочками), у 1/3 больных.

Поражение суставов, сухожилий – практически у всех больных мигрирующие боли. Внешние проявления не всегда соответствуют интенсивности боли:

¨ волчаночный артрит – симметричный (редко ассиметричный) неэрозивный полиартрит с излюбленной локализацией в мелких суставах кистей, лучезапястных и коленных суставах; возможны подвывихи за счет мягких тканей, в отличие от РА – не прогрессирует

  Ренгенологически –эпифизарный остеопороз суставов кистей и лучезапястных; лишь при хроническом полиартрите и деформациях - сужение суставных щелей, главным образом в межфаланговых суставах кисти, реже в запястно-пястных и лучезапястных суставах, истончение субхондральных пластинок, мелкие узуры суставных концов костей с подвывихами.

¨ Хронический  волчаночный артрит (с-м Жакку) – развитие стойких деформаций и контрактур, напоминающих РА, однако связаны с поражением сухожилий и связок, а не костными эрозиями;

¨ Асептический некроз чаще бедренной/плечевой кости

Поражение мышц - проксимальная мышечная слабость (как при полимиозите), реже миастении.

П оражение легких:

¨ 80% случаев сухой/выпотной плеврит, чаще двусторонний, в синусе, в небольшом количестве.

¨ Lupus -пневмонит. Клинически проявляется лихорадкой, одышкой, продуктивным кашлем, возможны кровохарканье и плевральный болевой синдром.

¨ Высокое стояние правого купола диафрагмы  (50% больных)– воспаление и дистрофические процессы со снижением тонуса диафрагмы, вследствие чего её высокое стояние и снижение экскурсии.

¨ Возможна легочная гипертензия - при рецидивирующей ТЭЛа при АФС

Поражение сердца  

¨ Перикардит – у 20% больных (обычно адгезивный, редко экссудативный) – боль за грудиной, в боку, усиливающаяся при смехе, чихании;

¨ Миокардит – при высокой активности – поражение проводящей системы;

¨ Эндокардит – атипичный бородавчатый «эндокардит Либмана-Сакса» – утолщение створок митрального, реже аортального клапанов. Страдают преимущественно молодые больные с высокой активностью волчаночного процесса.

¨ Коронариит – как следствие васкулита коронарных сосудов либо атеросклеротического поражения.

В последнее время установлен высокий риск раннего развития атеросклероза у больных СКВ, его клинические проявления(стенокардия, ИМ, инсульт, внезапная смерть)-одна из ведущих причин заболваемости и летальности.

Поражение почек - практически у 100%, механизм развития волчаночного нефрита отражает патогенез СКВ в целом, морфологические изменения в почках встречаются чаще, чем имеются клинические проявления. Клиническая картина волчаночного нефрита крайне разнообразна и варьирует от персистирующей невыраженной протеинурии до БПГН:

§ 12% быстропрогрессирующий

§ 40% нефротический синдром

§ 33% «активный» осадок мочи

§ 15% минимальные изменения

Классификация волчаночного нефрита (ВОЗ):

I. Изменений в биоптате нет

II. Мезангиальный (изменений в капиллярных петлях – нет)

III. Очаговый пролиферативный (пролиферация эндотелиальных и мезангиальных клеток, сдавление клубочков ~ ½ объема – протеинурия, гематурия, без НС

IV. Диффузно-пролиферативный (более 50% клубочков подвержено пролиферации)

V. Мембранозно-пролиферативный – нефротический синдром

VI. Выраженный нефросклероз

Поражение жкт  - возможно на всем его протяжении, однако редко доминирует в клинической картине. Характерно:

- Дилатация пищевода, нарушение его моторики;

- Эрозии (прием НПВП);

- Гепатомегалия (50%), в 3-7%-желтуха; Д/д люпус-гепатита с Vir C

- Абдоминальные кризы:

– васкулит, поражающий мезентериальные с-ды;

– полисерозит;

– язвенное поражение;

– острый панкреатит-редко.

Поражение серозных оболочек — признак клас­сической диагностической триады (дерматит, артрит, полисе­розит) наблюдается ~ 90 % больных. Особенно часто выявляют поражения плевры, перикарда, реже - брюшины, обычно в виде сухого или выпотного серозита, выпоты, как правило, невелики;

Поражение нервной системы – столь разнообразны, что включают практически весь спектр психической и неврологической симптоматики – от мигренеподобных головных болей, хореи, судорожных припадков, поражения черепно-мозговых нервов (чаще зрительных), полинейропатии до ОНМК, органического поражения цнс – психозы, слабоумие. Могут быть единственным проявлением, напр эпиприпадки – проявление первично-хронического течения. Синдром Снеддона -  ишемический некроз мозга, АГ, сетчатое ливедо.

ОЧАГОВАЯ СИМПТОМАТИКА	ДИФФУЗНАЯ
НМК (геморраг-ишем инсульт) Локальные сосудистые поражения Двигательные нарушения (как малая хорея) Поперечный миелит (не выходят из него)	Головные боли Судороги Менинго-энцефаломиелит Мозговая кома Психотические р-ва (до шизофрении)

Исследование цереброваскулярной жидкости - ↓С₄ комплемента, глюкозы, ­ АТ к ДНК.

Компъютерная томография -  небольшие зоны инфарктов и геморрагий, деградация личности (часто не помнят имя матери), атрофия коры, расширение полостей желудочков

Поражение ретикулоэндотелиальной системы – лимфоаденопатия, коррелирует с тяжестью СКВ

Синдром Рейно – может быть одним из са­мых ранних признаков болезни, наблюдается у 10—40 % больных, часто сочетается с другими аутоиммунными синдромами (тиреоидит Хашимото, цитопении, синдром Шегрена). В целом наличие с-ма Рейно при СКВ является показа­телем доброкачественного течения процесса, однако развитие СКВ со стойкого синдрома Рейно - прогностически неблагопри­ятный признак.

Своеобразно сочетание СКВ с синдромом Шегрена – хроническое течение СКВ, проявляющееся артралгиями и миалгиями, неспецифическими пора­жениями кожи, лимфаденопатией, поражением почек в виде небольшой протеинурии и изредка полинейропатией.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Общий анализ крови:

¨ в подавляющем большинстве - стойкаялейкопения (лимфопения) достигающая в ряде случаев 1,2х 10⁹ /л, со сдвигом в формуле крови до промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, лимфопения (5—10% лимфоцитов);

¨ гипохромная анемия - обусловленная активностью процесса, почечной недостаточностью, а также желудочным кровотечением при стероидных язвах Изредка гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса ~ 10%;

¨ Тромбоцитопения - чаще при АФС

¨ СОЭ ­ - наблюдают часто, но признак плохо коррелирует с активностью, ­ СРБ – повышениене характерно, повышается при сопутствующей инфекции или атеросклерозе.

2. Общий анализ мочи - протеинурия, лейкоцитурия, гематурия, соответствующие клинико-морфологическим вариантам нефрита

3. Биохимические анализы крови – не специфичны. Зависят от преобладающего поражения внутренних органов

4. Иммунологические исследования:

Антинуклеарный (антиядерный) фактор АНФ – гетерогенная популяция аутоантител, реагирующая с различными компонентами клеточного ядра, определяют иммунофлюоресцентным методом. Выявляют у 95% больных СКВ, его отсутствие свидетельствует в большинстве случаев об отсутствии СКВ.

Разновидности Антиядерных антител:

¨ Антитела к двуспиральной ДНК – специфичны для СКВ, повышение их концентрации коррелирует с активностью процесса

¨ Антитела к гистону – более характерны для лекарственной волчанки;

¨ Антитела к малым ядерным рибонуклеопротеидам, чаще выявляют при смешанном заболевании соединительной ткани

¨ Антитела к S_m-антигену (по фамилии автора их описавшего)- высокоспецифичны для СКВ, но встречаются 10-30% случаев

¨ Антитела к Ro/SS-A антигену – ассоциируются с лифопенией, тромбоцитопенией, фотодерматитом, легочным фиброзом, синдромом Шегрена

¨ Антитела к фосфолипидам (к кардиолипину), – лабораторные маркеры АФС

Другие тесты – уступают по диагностической значимости:

- LE-клетки (находят у 60-70% больных) - зрелые нейтрофилы, фагоцировавшие ядерный материал. Диагностическое значение имеет обнаружение их в количестве 5 и более на 1000 лейкоцитов, поскольку единичные LE-клетки могут наблюдаться и при других заболеваниях.

- Триада Хазерика – ядерный материал (гематоксилиновое, волчаночное тельце) + Лейкоцит, фагоцировавший ядерный материал + розетки;

- ЦИКи (помогает оценить прогноз и эффективность проводимой терапии), Ревматоидный фактор;

- Гипергаммаглобулинемия, повышение концентрации Ig G,M, снижение A, компонентов комплемента - особенно С3.

Типы иммунофлюоресцентного свечения: гомогенное, крапчатое, периферическое (есть АТ к ДНК)

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ

СКВ – возникшая в пожилом возрасте (старше 50 лет) в клинической картине преобладают конституциональные проявления, поражения суставов (обычно крупные), легких (пневмонит, фиброз), синдром Шегрена, периферическая нейропатия.

При лабораторном исследовании чаще выявляют Ат к Ro/Sa Аг, чем антиДНК- АТ,

Неонатальная СКВ – может развиваться у новорожденных, рожденных от женщин больных СКВ или здоровых женщин, в сыворотке которых обнаруживают анти Ro и Ат к ядерным нуклеопротеидам. Клинические проявления развиваются через несколько недель или месяцев после рождения. К ним относят эритематозную сыпь, иногда полную АV-блокаду (35%) иногда др. признаки СКВ

Подострая кожная красная волчанка – распространенные фоточувствительные чешуйчатые папулосквамозные (псориазоформные) или анулярные полициклические бляшки. Высокая частота анти-Ro.

Антифосфолипидный синдром – развивается у 20-30% больных СКВсимптомокомплекс, характеризующийся венозными и/или артериальными тромбозами, акушерской патологией (невынашивание в I и II триместрах беременности, преждевременные роды). Реже – тромбоцитопения, а так же другими неврологическими, сердечно-сосудистыми, кожными и др. проявлениями, связанными с продукцией АТ к ФЛ.

Лекарственная волчанка -  более благоприятное течение, практически не поражает почки, у всех АНФ – эффект от отмены препарата

ДИАГНОСТИКА:

Вопросы при подозрении на СКВ:

1.  Как переносит солнце

2. Не болели ли ранее суставы

3. Не выявлялись ли изменения в анализах мочи

4. Не выпадали ли волосы

5. не отмечались ли эпизоды потери сознанаия

6. Были беременности, как протекали (выкидыши – АФС 1 триместр)

7. ОАК

8. ДБСТ в семье

Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)
Диагностические критерии СКВ, 2012 г.

Клинические:

1. Свежие (острые, активные) поражения кожи

2. Хронические кожные изменения

3. Язвы в полости рта или носа

4. Алопеция (диффузное истончение и повышенная ломкость

5. Синовиты 2 и более суставов, скованность~30 мин

6. Плеврит, перикардит (подтвержденные: рентген, ЭКГ, аускультация)

7. Протеинурия ≥ 0.5 г ИЛИ эритроцитурия + цилиндры

8. Психоневрологические нарушения

9. Гемолитическая анемия

10. Лейкопения < 4.000 ИЛИ лимфопения <1.000

11. Тромбоцитопения < 100.000

Иммунологические:

1. АНФ > нормы

2. А-ДНК в 2 раза > нормы по ELIZA

3. A-SM +

4. Любые антифосфолипидные антитела

5. Низкий комплемент С3,С4,СН50

6. Кумбс тест +

 

Критерии диагностики СКВ (АРА, 1997; чувствительность – 96%, специфичность – 96%)

· Сыпь на скулах - фиксированная эритема, плоская или возвышающаяся, в области щек, имеющая тенденцию к распространению к носогубной зоне

· Дискоидная сыпь: эритематозные, приподнимающиеся бляшки, с прилипающими кожными чешуйками и фолликулярными пробками; на старых очагах м/появляться атрофические рубцы.

· Фотосенсибилизация - покраснение кожи вследствие повышенной реакции на солнечный свет; чаще всего по данным анамнеза.

· Иъязвления полости рта или носоглотки - обычно безболезненные.

· Неэрозивный артрит – двух и более периферических с-вов, проявляющийся болезненностью, отеком, выпотом.

· Серозиты – плеврит (плевральные боли или шум трения плевры или наличие выпота) или перикардит (подтвержденный ЭХО-КС или выслушиванием шума трения перикарда).

· Вовлечение почек – персистирующая протеинурия более 0,5 г/с или цилиндрурия (эритроцитарная, гемоглобиновая или смешанная), гематурия.

· Поражение ЦНС - судорожные припадки или психозы – в отсутствии приема лекарственных средств или метаболических нарушений.

- Неврозы, астенические состояния

- Головные боли в т.ч. мигренеподобные

- Вегетативные синдромы

- Кардиоваскулярные, желудочно-кишечные, мочеполовые дисфункции

- Острые цереброваскулярные нарушения (ишемии, геморрагии, эмболии)

- Энцефалопатии, очаговые или многоочаговые или диффузное поражение мозга (парезы, параличи, гиперкинезы, эписиндром, сопор, кома)

- Миелопатии (периферические и центральные парапарезы, тетрапарезы, плегии, нарушения чувствительности)

- Психопатологические синдромы (фобии, аффективные состояния, шизофреноподобнфй синдром)

- Демиелинизируюшие невропатии (поли и моно невропатии)

- Миастенические синдромы (нарушение нервно-мышечной трансмиссии)

· Изменения крови – гемолитическая анемия с ретикулоцитозом илилейкопения менее 4х10⁹/л (зарегистрированная 2 и более раза), или тромбоцитопения менее 100х10⁹/л, не индуцированная медикаментами.

· Иммунологические изменения - анти-ДНК: а-тела к нативной ДНК в повышенном титре; анти-тела к ядерному Sm-Aг; обнаружение антифосфолипидных антител, основанное на повышенном уровне сывороточных Ig G или Ig M (АТ к кардиолипину); положительный тест на волчаночный антикоагулянт; ложноположительная RW в течение как минимум 6 мес при подтвержденном отсутствии сифилиса с помощью реакции иммобилизации бледной трепонемы и теста флюоресцентной адсорбции трепонемных АТ.

· Антинуклеарные антитела:

Повышение титра АНФ, при отсутствии приема ЛС, вызывающих волчаночно-подобный синдром.