Нарушение секреции гастромукопротеина париетальными клетками слизистой оболочки желудка

Наиболее частой причиной снижения секреции гастромукопроте­ина слизистой оболочкой желудка является атрофический гастрит. Это заболевание аутоиммунной природы (аутоиммунный гастрит А) со­провождается ахилией, отсутствием пепсина в желудочном соке и продукцией антител к париетальным клеткам, вырабатывающим гастромукопротеин.

Частой причиной развития В₁₂-дефицитной анемии является то­тальная гастрэктомия или субтотальная резекция желудка, при этом, естественно, выпадает секреция гастромукопротеина. В связи с боль­шим запасом витамина В₁₂ в печени, В₁₂-дефицитная анемия после гастрэктомии развивается лишь через 4-5 лет.

Нарушение секреции гастромукопротеина может развиваться при повреждении слизистой оболочки желудка из-за длительного употребления алкоголя, особенно чистого спирта.

Возможно также наследственно обусловленное врожденное нару­шение секреции гастромукопротеина.

Важной и распространенной причиной В₁₂-дефицитной анемии является рак желудка, сопровождающийся атрофией слизистой оболочки желудка и прекращением продукции гастромукопротеина. Распространенный полипоз желудка также может сопровождаться нарушением продукции гастромукопротеина и развитием В₁₂-дефицитной анемии.

Нарушение всасывания витамина В12 в тонком кишечнике

Наиболее часто нарушение всасывания витамина В₁₂ в тонкой кишке обусловлено выраженным синдромом мальабсорбции, связанным с ферментопатиями, целиакией, тропическим спру, хроническим энтеритом, болезнью Крона. К нарушению всасывания витамина В₁₂ приводят также резекция тонкого кишечника, амилоидоз, лимфома, рак тонкой киш­ки. В ряде случаев всасывание витамина В₁₂ связано с нарушением про­дукции трипсина поджелудочной железой при хроническом панкреати­те, что нарушает отщепление белка «R» в 12-перстной кишке и, таким образом, формирование комплекса «витамин В_ц + гастромукопротеин».

Иногда нарушение всасывания витамина В₁₂ обусловлено применением некоторых лекарственных средств — колхицина, неомицина, циметидина, ПАСК, бигуанидов, но это редкая причина, имеющая небольшое практическое значение.

Конкурентное расходование витамина В_п

Конкурентное расходование витамина В₁₂ наблюдается при инва­зии широким лентецом, который, обитая в тонком кишечнике, поглощает поступающий сюда витамин В_]2; при синдроме «слепой пет­ли» (вследствие наложения анастомозов остаются «слепые» участки кишечника, в которых застаивается содержимое и размножается мик­рофлора, поглощающая витамин В₁₂); при множественных диверти­кулах тонкой кишки (в этом случае имеется та же ситуация, что и при синдроме «слепой петли»).

Нарушение поступления витамина В12 с пищей

Нарушение поступления витамина В₁₂ с пищей наблюдается редко у лиц, которые являются строгими, убежденными вегетарианцами и не употребляют пищу животного происхождения (мясо, рыбу, печень, почки и др.), а также молочные продукты и яйца.

Снижение запасов витамина В12

Снижение запасов витамина В₁₂ может наблюдаться при циррозе печени, редко при хроническом гепатите.

Нарушение транспорта витамина В_и

Нарушение транспорта витамина В₁₂ наблюдается при дефиците транскобаламина. Это очень редкое заболевание.

Патогенез

При дефиците витамина В₁₂ развиваются следующие нарушения.

Недостаток кофермента витамина В₁₂ метилкобаламина приводит к нарушению синтеза тимидина, включаемого в ДНК, вследствие этого нарушается синтез ДНК и процессы митоза в клетках организма. Наиболее значительно страдают быстрорастущие ткани — клетки кос­тного мозга, эпителий желудочно-кишечного тракта. Клетки костного мозга утрачивают способность к нормальному созреванию. Особенно выражены нарушения со стороны красного кроветворного ростка. Появляется большое количество мегалобластов — мегалобластный эрит-ропоэз характеризуется задержкой созревания ядер эритрокариоцитов по сравнению со степенью гемоглобинизации цитоплазмы, сокраще­нием продолжительности жизни красных кроветворных клеток, по­вышенным распадом мегалобластов в костном мозге.

Таким образом, эритропоэз при В12-дефицитной анемии стано­вится неэффективным, что, под­тверждается несоответствием между повышенным количеством эрит­рокариоцитов в костном мозге и резким снижением содержания ретикулоцитов в периферической крови, увеличением сывороточного железа и уменьшением включения радиоактивного железа в эритрокариоциты.

Одновременно отмечаются нарушение и неэффективность гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза. Появляются гигантские формы тромбо­цитов, гранулоцитов, кроме того, увеличивается фагоцитоз нейтрофилов костномозговыми макрофагами. Имеется возможность появления аутоантител к нейтрофилам, что также спо­собствует развитию нейтропении у больных В₁₂-дефицитной анемией.

Таким образом, дефицит витамина В₁₂ и, соответственно, кофер­мента метилкобаламина приводит к неэффективности гемопоэза с раз­витием мегалобластной анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Кро­ме того, дефицит метилкобаламина приводит к нарушению созревания эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта, обусловливает развитие атрофии слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника.

Недостаток кофермента витамина В₁₂ дезоксиаденозилкобаламина приводит к нарушению обмена жирных кислот и накоплению в большом количестве токсичных для нервной системы метилмалоновой и пропионовой кислот. В отсутствие витамина В₁₂ метилмалоновая кислота не превращается в янтарную кислоту. В результате указанных нарушений развивается повреждение задних и боковых столбов спинного мозга, а также снижается синтез миелина в не­рвных волокнах.

Клиническая картина

Развитие заболевания характерно преимущественно для возраста 60-70 лет. В возрасте 30-40 лет заболевание встречается с частотой 1 случай на 5000 человек, в возрасте 60-70 лет — 1 на 200 человек.

Клиническая картина В₁₂-дефицитной анемии характеризует­ся поражением трех систем: пищеварительной, кроветворной и нервной.

Поражение пищеварительной системы

У подавляющего большинства больных симптомы поражения си­стемы органов пищеварения (прежде всего субъективные) могут быть наиболее ранними признаками заболевания. Больные жалуются на снижение, иногда даже отсутствие аппетита, ощущение тяжести и полноты в подложечной области после еды, отрыжку съеденной пи­щей и воздухом, боль и жжение в языке, в области десен, губ, иног­да в области прямой кишки. Указанные жалобы больных обусловлены развитием глоссита, атрофического гастрита и атрофическими изме­нениями слизистой оболочки кишечника. Отсутствие аппетита неко­торые гематологи объясняют гипоксией мозга и угнетением центра аппетита в гипоталамической зоне.

При осмотре полости рта обращают на себя внимание воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки полости рта и языка. Для В₁₂-дефицитной анемии характерен гладкий «лакирован­ный» язык с атрофированными сосочками, потрескавшийся, с участ­ками воспаления ярко-красного цвета (воспаленным и красным может оказаться весь язык), иногда с изъязвлениями. Сле­дует подчеркнуть, что глоссит наблюдается только при значительном и длительном дефиците витамина В₁₂, приблизительно у 25% боль­ных Глоссит характерен не только для В₁₂-де-фицитной анемии, он может наблюдаться и при железодефицитной анемии. Слизистая оболочка полости рта бледна, могут отмечаться явления афтозного стоматита.

При пальпации живота определяется неинтенсивная боль в эпигастральной области (непостоянный признак), нередко наблюдается уве­личение печени и селезенки. Если развитие В₁₂-дефицитной анемии обусловлено нарушением всасывания витамина В₁₂ в тонком кишеч­нике, то в клинической картине наряду с синдромом анемии обычно имеется четко выраженная симптоматика синдрома мальабсорбции.

Поражение кроветворной системы

Нарушение системы кроветворения является ведущим в клини­ческой картине заболевания и характеризуется анемией различной сте­пени выраженности. Больные предъявляют жалобы характерные для анемического синдрома. Кожа обычно бледная, очень часто с лимонно-желтым оттенком (в связи с гипербилирубинемией, обусловленной гемолизом).

Вследствие анемии, особенно если она значительно выражена, снижается память, умственная работоспособность. Иногда при В₁₂-дефицитной анемии повышается температура тела (не выше 38°С).

Поражение нервной системы

Изменения нервной системы при В₁₂-дефицитной анемии яв­ляются характерным признаком этого заболевания и, как прави­ло, наблюдаются при тяжелом и длительном течении. Поражение нервной системы при В₁₂-дефицитной анемии называется фуникулярным миелозом и характеризуется вовлечением в процесс задних и боковых столбов спинного мозга. Наступает демиелинизация, а затем дегенерация нервных волокон в спинном мозге и спинномозговых нервах. Больные жалуются на слабость в ногах, особенно при подъеме по лестнице, при быстрой ходьбе, ощущение ползания мурашек по ногам, онемение ног. Больным кажется, что они не чувствуют при ходьбе опоры под ногами. Создается впечатление, что нога наступает не на твердую землю, а на что-то рыхлое, мягкое, как вата. Это заставляет больных нео­днократно как бы «пробовать землю ногой». Указанные жалобы обусловлены нарушением проприоцептивной чувствительности. Неврологическая симптоматика во многом определяется преиму­щественным поражением задних или боковых столбов спинного мозга. При преобладании поражения задних столбов нарушается глубокая, пространственная, вибрационная чувствительность; по­являются сенсорная атаксия, затруднения при ходьбе; снижаются сухожильные рефлексы; наблюдается атрофия мышц нижних ко­нечностей. При выраженном поражении задних столбов спинного мозга может наступить нарушение функции тазовых органов (не­держание мочи, недержание кала).

При преобладании поражения боковых столбов спинного мозга неврологическая симптоматика иная: развивается нижний спас­тический парапарез с резким повышением сухожильных рефлек­сов и тонуса мышц нижних конечностей; нарушение функции тазовых органов характеризуется задержкой мочеиспускания и де­фекации.

Лабораторные данные

Исследование периферической крови и костного мозга имеют ре­шающее значение в диагностике заболевания.

Общий анализ крови. Характерно развитие гиперхромной макроцитарной анемии (цветовой показатель более 1.1), однако в редких случаях анемия может быть нормохромной. Эритро­циты большие (макроциты), характерен также анизоцитоз (разная величина эритроцитов, наряду с макроцитами имеются эритроциты нормальных размеров), пойкилоцитоз (изменение формы эритроцитов). Во многих мегалоцитах (макроцитах) обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли, кольца Кебота), возможно наличие базофильной пунктуации.

Часто в периферической крови обнаруживаются нормобласты, ко­личество ретикулоцитов у большинства больных снижено или нор­мальное. Количество лейкоцитов снижено, определяются нейтропения, эозинопения, относительный лимфоцитоз.

Для В₁₂-дефицитной анемии чрезвычайно характерно появление больших сегментоядерных нейтрофилов с полисегментированным яд­ром.

Количество тромбоцитов снижено, однако геморрагических про­явлений, как правило, нет, потому что тромбоцитопения не достига­ет критической величины.

Миелограмма. Анализ стернального пунктата имеет решающее зна­чение для постановки диагноза В₁₂-дефицитной анемии.

Характерными признаками В₁₂-дефицитной анемии, позволяющи­ми верифицировать диагноз, являются:

7. раздражение красного кроветворного ростка, его гиперплазия; клет­ки красного ряда преобладают над клетками белого ряда, отноше­ние лейко/эритро становится равным 1:2, 1:3 (при норме 3:1, 4:1);

8. появление мегалобластного типа кроветворения;

• изменение клеток миелоидного ряда — они увеличиваются в раз­мерах, встречаются большие метамиелоциты (юные), палочкоядерные, сегментоядерные нейтрофилы; характерно появление гиперсегментированных нейтрофилов;

• нарушение созревания мегакариоцитов, выражающееся в наруше­нии отшнуровки тромбоцитов (непостоянный признак). При тя­желом течении заболевания может наблюдаться уменьшение ко­личества мегакариоцитов и изменения в их ядрах, напоминаю­щие изменения в мегалобластах.
Биохимический анализ крови — специфических изменений не существует. Однако при В₁₂-дефицитной анемии довольно часто наблю­дается гемолитический синдром, обусловленный внутрикостномозговым распадом эритрокариоцитов, а также укорочением продолжительности жизни периферических эритроцитов. Это проявляется неконъюгированной гипербилирубинемией. Возможно по­вышение содержания в крови ЛДГ, и ЛДГ₂ — обычно пропорцио­нально степени тяжести анемии. Часто отмечается умеренное повышение содержания железа в сы­воротке крови (преимущественно при развитии синдрома гемолиза).

Анализ мочи и кала — при развитии гемолиза в моче выявляется уробилин, в кале — увеличено количество стеркобилина.

Тест Шеллинга — позволяет оценить всасывание витамина В₁₂ в ки­шечнике в присутствии гастромукопротеина или без него и сделать зак­лючение о патогенетическом варианте В₁₂-дефицитной анемии (обус­ловлена она дефицитом гастромукопротеина или нарушением всасывания витамина В₁₂).  Больному дают принять внутрь витамин В₁₂, меченный радиоакт. элементом и спустя 1-6 часов внутримышечно вводят «ударную дозу» немеченого витамина В₁₂ для насыщения печеночного депо. За­тем измеряют содержание радиоактивного витамина В₁₂ в суточной моче. Снижение его экскреции указывает на нарушение всасывания витамина В₁₂ в кишечнике.