Средства, применяемые при ожирении

Ожирение проявляется в избыточном отложении жиров. Это возникает в результате нарушения в течение длительного времени энергетического баланса. При этом поступление энергии с пищей превосходит ее расход, например при недостаточной физической нагрузке. Естественно, что важнейшими факторами, способствующими развитию ожирения, являются повышенное содержание жиров в пищевом рационе и гиподинамия. Следует иметь в виду и генетическую предрасположенность к избыточной массе тела. Кроме того, важную роль играют психические и нейроэндокринные факторы, а также возраст.

Ожирение¹ представляет собой серьезную медицинскую проблему, так как является фактором риска развития диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, остеоартрита и многих других хронических заболеваний. Кроме того, увеличивается преждевременная смертность такого контингента людей. Поэтому снижение массы тела - не единственная цель; главная задача лечения ожирения заключается в уменьшении инвалидизации и смертности от заболеваний, сопутствующих ожирению.

Основной принцип лечения ожирения заключается в снижении калорийности принимаемой пищи и повышении физической активности. При недостаточной эффективности этих подходов приходится прибегать к фармакологическим препаратам. Средства, применяемые при лечении ожирения, могут быть представлены следующими группами:

¹ Предложен индекс массы тела - ИМТ (BMI; body mass index), который рассчитывается по формуле: Масса тела, кг / Рост, м². Считается, что в норме он соответствует 20-25, при избыточной массе тела - 25-30, при ожирении превышает 30.

1. Средства, подавляющие аппетит (анорексигенные средства).

2. Средства, стимулирующие липолиз и термогенез (агонисты β ₃-адренорецеп- торов).

3. Средства, нарушающие всасывание жиров в пищеварительном тракте (ингибиторы липазы).

4. Средства, по органолептическим свойствам заменяющие жиры (обладающие низкой калорийностью или не всасывающиеся из пищеварительного тракта).

5. Средства, заменяющие сахар (не являющиеся углеводами и не участвующие в синтезе жиров).

Средства, понижающие аппетит (анорексигенные средства¹) могут быть представлены следующими группами.

I. Средства, влияющие на катехоламинергическую систему (стимулирующие ЦНС)

Фепранон²

II. Средства, влияющие на катехоламинергическую и серотонинергическую системы

Сибутрамин

Все эти препараты влияют на центральные механизмы регуляции аппетита, локализованные в гипоталамусе (см. главу 15.1).

К эффективным анорексигенным веществам относится фенамин - соединение из группы фенилалкиламинов с центральным и периферическим симпатомиметическими свойствами. Механизм его действия заключается главным образом в том, что он усиливает высвобождение из нервных окончаний норадреналина и дофамина и угнетает их обратный захват (см. главу 11.6). При этом стимулируются центральные адренорецепторы и дофаминовые рецепторы (см. табл. 15.1), что приводит к угнетению центра голода. Кроме того, фенамин оказывает стимулирующее влияние на кору головного мозга и, возможно, вторично затормаживает центр голода. Однако анорексигенное действие - не единственный эффект фенамина. В связи с тем что это вещество относится к активным психостимулирующим средствам и обладает выраженным периферическим симпатомиметическим свойством, при его применении возникают беспокойство, бессонница, тахикардия, повышение артериального давления. Представляет опасность возможность развития физической лекарственной зависимости. Поэтому в качестве анорексигенного средства фенамин не используют.

Был синтезирован ряд аналогов фенамина (производные фенилалкиламина) с более избирательным анорексигенным действием, например фепранон (амфепранон). Фармакологически он сходен с фенамином, но уступает ему по способности уменьшать аппетит. Механизм анорексигенного эффекта фепранона аналогичен таковому фенамина, однако он в меньшей степени стимулирует ЦНС. Кроме того, у него не столь резко выражены периферические адреномиметические эффекты.

Назначение препарата сочетают с уменьшением приема пищи. Вводят фепранон внутрь, обычно за 30-60 мин до еды. Во избежание нарушения сна принимают его только в первой половине дня. Лечение необходимо проводить под наблюдением врача.

При использовании фепранона возможны побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, повышение артериального давления,

Анорексигенным свойством обладают и избирательные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина. Однако известные ранее препараты этой группы¹ в связи с побочными эффектами больше не применяются. В качестве примера можно назвать флуоксетин, используемый в основном в качестве антидепрессанта (см. главу 11.2). Однако он обладает и выраженным анорексигенным эффектом.

Сибутрамин (меридиа) является анорексигенным средством, ингибирующим обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина. Понижает концентрацию в сыворотке крови мочевой кислоты, благоприятно влияет на содержание липидов.

Быстро и хорошо (~ 77%) всасывается из пищеварительного тракта. Бóльшая часть препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. Образующиеся метаболиты обладают анорексигенной активностью. Сибутрамин и метаболиты в значительной степени связываются с белками плазмы крови; выделяются в основном почками.

Из побочных эффектов отмечаются прессорное действие, тахикардия, нарушение сна, головная боль, стимуляция ЦНС, запор и др.

Предложен новый тип анорексигенных средств, относящихся к блокаторам каннабиноидных рецепторов (СВ-1). Первым препаратом этой группы является производное пиразола - римонабант (акомплиа). По эффективности он аналогичен сибутрамину. Принимают его внутрь; биодоступность препарата хорошая. Период «полужизни» (t_1/2) зависит от индекса массы тела (колеблется от 6-9 до 16 дней). Связывается с белками плазмы крови на 100%. Метаболизируется в печени. Около 86% выделяется кишечником и 3% - почками. Переносится римонабант хорошо. Основные побочные эффекты - тошнота, понос, головокружение, депрессивные состояния и другие.

¹ Использование анорексигенных препаратов этой группы фенфлурамина и дексфенфлурамина во многих странах прекращено, так как они могут вызывать легочную гипертензию и повреждение клапанов сердца.

Открытие на адипоцитах жировой ткани β₃-адренорецепторов и выяснение их стимулирующего влияния на липолиз и термогенез способствовали поиску агонистов этих рецепторов в качестве средств для лечения ожирения. Получены первые соединения этого типа и проведены предварительные клинические испытания. Применение указанных веществ приводило к снижению у пациентов повышенной массы тела, однако оценить перспективы таких соединений в лечении ожирения пока затруднительно.

Одним из путей лечения ожирения является ограничение всасывания жиров в кишечнике. Достигается это путем ингибирования фермента липазы, необходимой для всасывания пищевых жиров. Одним из таких препаратов является орлистат (ксеникал). Он необратимо ингибирует липазу в желудке и кишечнике, что препятствует гидролизу пищевых триглицеридов на свободные жирные кислоты и моноглицериды. При этом всасывание жиров (триглицеридов, холестерина) уменьшается примерно на 30% (при 3-кратном энтеральном приеме препарата в день). Несколько нарушается также всасывание жирорастворимых витаминов. Сам орлистат абсорбируется в незначительной степени. Около 83% препарата выделяется кишечником в неизмененном виде. Почками выводит- ся менее 2% вещества. Полностью орлистат элиминирует через 3-5 дней. Побочные эффекты выражены в небольшой степени и зависят от содержания пищевых жиров. Обычно это императивные позывы к дефекации, боли в области живота, диарея, тошнота, рвота.

Кроме того, используются различные заменители жиров, обладающие более низкой калорийностью или плохо всасывающиеся из пищеварительного тракта. Органолептически и по консистенции они имитируют жиры и поэтому с успехом используются в кулинарии. Одним из таких заменителей является олестра, которая совсем не всасывается из кишечника. Она является производным полиэстера сукрозы, содержащим 6-8 боковых цепей в виде жирных кислот.

Олестра угнетает всасывание жирорастворимых витаминов (поэтому в ее состав добавляются витамины A, D, E и K), а также абсорбцию холестерина и желчных кислот. Снижает содержание в крови ЛПНП.

Побочные эффекты: спастические боли в области живота, диарея.

Для снижения калорийности пищи уже давно рекомендовано ограничивать прием сахара или пользоваться его заменителями неуглеводной структуры (типа сахарина, аспартама), которые по вкусу сходны с сахаром, но обладают низкой калорийностью или плохо всасываются из пищеварительного тракта. Это весьма рациональный путь, так как углеводы (глюкоза) являются одним из важных источников синтеза жиров в организме¹.

Поиски новых средств для лечения ожирения проводятся в основном в ряду веществ с анорексигенной активностью. Так, выделение гормона клеток жировой ткани лептина (см. главу 15.1), подавляющего аппетит, привело к созданию рекомбинантного лептина. Введение его страдающим ожирением способствует снижению массы тела. Однако это наблюдалось только при недостаточности эндогенного лептина.

Установлена важная роль в регуляции массы тела нейропептида Y, который повышает аппетит. Поэтому ведутся интенсивные поиски антагонистов этого пептида.

¹ Из рациона следует также исключить богатый углеводами белый хлеб или существенно уменьшить его потребление.

Аппетит подавляет и меланокортин, взаимодействующий со специальными рецепторами (МС₄). В эксперименте показано, что агонисты этих рецепторов уменьшают аппетит, а антагонисты повышают его. Естественно, что агонисты могут быть использованы в качестве возможных анорексигенных средств.

Выделен пептид орексин, который стимулирует аппетит. Вещества, блокирующие рецепторы орексина, в принципе должны понижать аппетит.

Большой интерес представляет холецистокинин, продуцируемый клетками пищеварительного тракта. Он не только влияет на некоторые функции желудочнокишечного тракта (см. главу 15), но и функционирует в качестве фактора насыщения. В настоящее время исследуются перспективные для практики соединения, активирующие систему холецистокинина.