Другим важнейшим событием правления Филиппа в Нидерландах стала его женитьба 20 октября 1496 года на инфанте Иоанне, дочери Изабеллы, королевы Кастилии, и Фердинанда II, короля Арагона.

Сестра Филиппа Маргарита в следующем году вышла замуж за наследника Изабеллы и Фердинанда Хуана Арагонского. Эти браки легли в основу династического союза Испании и дома Габсбургов, направленного против Франции. После смерти Хуана Арагонского в 1497 году, его старшей сестры Изабеллы в 1498 году и её сына Мигела в 1500 году, жена Филиппа Красивого стала единственной наследницей престолов Кастилии и Арагона, что создало перспективу создания огромной габсбургской империи, включающей помимо Австрии, Нидерландов и Бургундии, бо́льшую часть Пиренейского полуострова и заморские владения.

В 1502 году Филипп и его жена Иоанна Кастильская совершили поездку в Испанию. Кортесы Кастилии признали Иоанну наследницей престола и принесли ей клятву верности. В Арагоне, однако, сословия отказались подтвердить её права на наследование, полагаясь на возможность рождения сына у короля Фердинанда II. Арагонцы также отрицательно относились к перспективе прихода к власти бургундских и нидерландских советников и приближённых Филиппа.

Положение осложнял тот факт, что стала очевидной душевная болезнь Иоанны, усиленная её ревностью. Инфанта периодически впадала в состояние депрессии, переходящей во вспышки бешеной ярости. Отношения между супругами становились всё напряжённее и вскоре они стали жить раздельно. В 1503 году Филипп вместе со своим старшим сыном Карлом вернулись в Нидерланды, оставив в Мадриде Иоанну, которая в то время была беременной вторым сыном Фердинандом.

Ноября 1504 году скончалась Изабелла, королева Кастилии. В завещании она назвала своей наследницей Иоанну, установив, что в случае её неспособности по состоянию здоровья управлять королевством, стать регентом до достижения совершеннолетия старшим сыном Иоанны и Филиппа должен был Фердинанд Арагонский. Однако собственные претензии на регентство выдвинул сам Филипп Красивый. Ему удалось заручиться поддержкой Франции и кастильских сословий. Фердинанд был вынужден отказаться от претензий на регентство в обмен на право получения половины доходов с Гранады. Королевой Кастилии была признана Иоанна, а Филипп стал королём-соправителем и регентом.

Его попытки полностью отстранить Иоанну от власти не увенчались успехом из-за сопротивления кортесов. Не имея прочной опоры в Испании, Филипп щедро раздавал привилегии и земли местной аристократии и своим фламандским приближённым, что привело к некоторому ослаблению королевской власти в стране. Филипп I был чужд религиозного фанатизма; если бы он правил Испанией дольше, то есть основания полагать, что он обуздал бы жестокость инквизиции.

В январе 1506 года на пути в Испанию из Нидерландов корабль Филиппа потерпел крушение у берегов Англии. Оказавшись во власти английского короля Генриха VII, Филипп был вынужден пойти на ряд уступок в англо-нидерландских торговых отношениях, передать Англии последних лидеров Йоркской партии, нашедших убежище в бургудских владениях и обещать военную помощь в случае нападения Франции на Англию. В обмен он получил своё признание королём Кастилии и военный союз в случае угрозы его правам со стороны Арагона. После завершения переговоров с Генрихом VII Филипп возобновил плавание и 28 апреля 1506 года прибыл в Ла-Корунью, привезя с собой отряд немецких наёмников для борьбы с претензиями Фердинанда Арагонского на Кастилию.

Июня 1506 года между Филиппом и Фердинандом был заключён Вильяфафильский договор, в соответствии с которым Филипп был официально признан королём Кастилии, а Иоанна Безумная была фактически отстранена от власти.

Правление Филиппа в Кастилии, однако, оказалось недолгим: выпив холодной воды после игры в мяч, король простудился и 25 сентября 1506 года в возрасте двадцати восьми лет скончался.

После его смерти Иоанна окончательно потеряла рассудок, а регентство в Кастилии перешло к её отцу, Фердинанду Арагонскому. Наследником бургундских владений Филиппа и будущим королём Испании и императором Священной Римской империи стал его старший сын Карл.

Карл II (1500—1558), император Священной Римской империи (Карл V) 1519—1555, король Испании (Карл I) 1516—1556, эрцгерцог Австри, герцог Штирии, Каринтии и Крайны, граф Тироля 1519—1521, герцог Бургундии и пр. 1506—1555, сын Филиппа I.

Филипп VII (1527—1598), король Испании (Филипп II) с 1556, король Португалии, герцог Бургундии и пр. с 1555, сын императора Карла V.