Химические и технологические превращения в ходе синтеза и выделения арбидола.

Наиболее близким по структуре к препарату арбидол из известных соединений является 1-метил-2-фенилмеркаптометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-индол, отличающийся от арбидола отсутствием брома в положении 6 [4].

Способ его получения заключается в том, что натриевую соль фенилмеркаптана подвергают взаимодействию с γ-бромацетоуксусным эфиром, полученный при этом этиловый эфир γ-фенилмеркаптоацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с метиламином и получают этиловый эфир γ-фенилмеркапто-β-метиламинокротоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с п-бензохиноном.

В качестве исходного соединения для синтеза 1-метил-2-фенилмеркаптометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксииндола используют γ-бромацетоуксусный эфир, практически недоступное вещество.

Способ синтеза арбидола совершенно отличается от известного способа и в качестве исходного вещества используют доступный 1,2-диметил-3-карбэтокси-5-ацетокси-6-бром-индол.

Способ состоит в следующем.

1,2-Диметил-3-карбэтокси-5-ацетокси-6-броминдол бромируют бромсукцинимидом, лучше в среде четыреххлористого углерода, в присутствии катализатора – инициатора радикального процесса, например перекиси бензоила, при нагревании в инертном органическом растворителе, образующийся при этом 1-метил-2-бромме-тил-3-карбэтокси-5-ацетокси-6-броминдол подвергают взаимодействию с тиофенолом в присутствии катализатора – основания щелочного металла в органическом растворителе, например в спирте или смеси спирта с ароматическим углеводородом. Полученный 1-метил-2-фенилметил-3-карбэтокси-5-ацетокси-6-броминдол гидролизуют водным раствором минеральной кислоты в органическом растворителе, обычно в смеси спирта и ацетона [4].

Полученное при этом 5-оксипроизводное подвергают взаимодействию с бис-(диметиламино)-метаном в органическом растворителе, например в диоксане. Полученное основание переводят в хлоргидрат обычным способом [4].

Стадия 1. Получение 1-Метил-2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетокси-6-броминдола. Температура 76,75 ^оС, время реакции 6 ч.

 

Стадия 2. Получение 1-Метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-ацетокси-6-броминдола. Температура 50 ^оС, время реакции 4 ч.

 

Стадия 3. Получение 1-Метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-окси-6-броминдола. Температура 100 ^оС, время реакции 1 ч.

 

 

Стадия 4. Получение хлоргидрата 1-метил-2-фенилтиометил-З-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола [4]. Температура 101 ^оС, время реакции 3 ч.

Хлоргидрат получают при добавлении спиртового раствора хлористого водорода к раствору основания в ацетоне с последующим разбавлением эфиром, т. пл. 134-135 °С [4].

 

Синтез фоскарнета.

5.6.6.1. Способы получения фоскарнета натрия

 

Выделяют несколько способов получения фоскарнета натрия.

Известен способ синтеза фосфоноформиатов щелочных металлов, включающий стадии смешения триалкилфосфоноформиата и водной гидроокиси щелочного металла при температуре между точкой плавления воды и 40^оС, необязательное поддержание реакционной смеси при этой температуре в течение некоторого времени, и затем нагревание реакционной смеси до кипения с обратным холодильником для получения полного омыления. Продукт затем выделяют посредством содержания реакционной смеси при около 0^оС в течение 24 ч, кристаллы выделяют и перекристаллизовывают. Приведенный выход составляет 80-86%, а чистота 99,9%

Однако было найдено, что содержание воды, которое должно быть 36% в сухом продукте в гексагидратной форме, изменяется при осуществлении процесса согласно описанному способу.

Целью изобретения [1] является разработка способа синтеза гексагидрата тринатрийфосфоноформиата. Эта цель достигается в соответствии с изобретением, которое характеризуется стадиями добавления гидроокиси натрия к воде, нагревания водного раствора гидроокиси натрия до 50^оС, добавления к указанному раствору триэтилфосфоноформиата при 50^оС, нагревания реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником в течение примерно 1 ч, охлаждения реакционной смеси и отфильтровывания продукта.

Согласно одному варианту изобретения, продукт растворяют в воде и затем перекристаллизовывают с помощью охлаждения раствора примерно до 20^оС, получая гексагидрат тринатрийфосфонформиата.

Согласно другому варианту изобретения, продукт растворяют в воде и затем перекристаллизовывают с помощью охлаждения раствора примерно до 5^оС, получая в результате додекагидрат тринатрийфосфоноформиата, который сушат, получая гексагидрат тринатрийфосфоноформиата.
Согласно изобретению, на первой стадии гидроокись натрия в концентрированном виде смешивают с водой и раствор нагревают примерно до 50^оС. Затем добавляют к раствору триэтилфосфоноформиат при 50^оС. Температуру реакционной смеси поднимают до температуры кипения с обратным холодильником, т.е. примерно 90-95^оС, и образовавшийся этиловый спирт отгоняют. После нахождения в течение соответствующего времени при температуре кипения с обратным холодильником, которое должно составлять примерно 1 ч, реакционную смесь охлаждают и продукт отфильтровывают.

Охлаждение до температуры не ниже, чем примерно 17^оС, предпочтительно не ниже, чем 20^оС, приводит к образованию гексагидрата тринатрийфосфоноформиата во влажном состоянии. Содержание воды будет таким образом около 36% что является содержанием воды сухого продукта в чистой форме. Охлаждение до температуры свыше 20^оС приводит к уменьшенному выходу. В качестве подходящего верхнего предела, при котором все еще получают адекватный выход, может быть 25-30^оС.
Охлаждение примерно до 5^оС или ниже приводит к образованию додекагидрата тринатрийфосфоноформиата. После сушки данного соединения в подходящих условиях продукт в додекагидратной форме впоследствии трансформируется в гексагидратную форму. Если процесс сушки проводить достаточно долго, продукт будет впоследствии преобразовываться в негидратированный тринатрийфосфоноформиат.[1]

Продукт, полученный по изобретению, предпочтительно перекристаллизовывают путем растворения его в воде, нагревания раствора для получения прозрачного раствора, который затем охлаждают примерно вплоть до 20^оС, чтобы получить продукт в гексагидратной форме, или примерно до 5^оС, чтобы получить продукт в додекагидратной форме для последующей осушки.

Пример 1. 423 г (4,77 моль) гидроокисид натрия в виде концентрированной жидкости добавляют к 400 мл воды. Раствор нагревают примерно до 50^оС и при данной температуре добавляют 167 г (0,795 моль) триэтилфосфоноформиата. Реакционную смесь затем нагревают примерно до 90^оС и образовавшийся этиловый спирт отгоняют. После примерно 1 ч при 90-95^оС реакционную смесь охлаждают до 20^оС, и продукт отфильтровывают. Выход влажного гексагидрата тринатрийфосфоноформиата составляет 248 г. Влажное вещество перекристаллизовывают в 570 мл воды путем нагревания до 90^оС для того, чтобы получить прозрачный раствор, и затем охлаждают примерно до 20^оС. После фильтрования и промывки 50 мл воды при 18-22^оС получают 187 г (74% теоретического выхода) гексагидрата тринатрийфосфоноформиата. Данное вещество содержит около 2% свободной воды, которая может быть устранена с помощью сушки.[1]

Пример 2. 93,5 г гексагидрата тринатрийфосфоноформиата растворяют в 335 мл воды с помощью нагревания до 90^оС с получением прозрачного раствора, а затем охлаждают примерно до 5^оС. После фильтрования получают 119 г додекагидрата тринатрийфосфоноформиата. Сушка данного вещества в подходящих условиях приводит к образованию гексагидрата тринатрийфосфоноформиата. [1]

 

5.6.6.2. Схема превращений:

 

 

Триэтилфосфоноформиат получают по следующей схеме превращений:[4]

1.1) Синтез диалкилфосфористой кислоты. При взаимодействии треххлористого фосфора с абсолютным этиловым спиртом при соотношении 1:3 и температуре 0- 5 ^ОС образуется диалкилфосфористая кислота по схеме:

С₂Н₅ОН+ РСl₃→(С₂Н₅О)₂Р ОН

1.2) Синтез триэтилфосфоноформиата. К диалкилфосфористой кислоте добавляют этоксиацетилхлорид в соотношении 1: 1. Реакцию проводят в течении 4 часов, при температуре 0 - 5 ^ОС.