Нитроимидазолы и нитрофураны.

Активность нитроимидазолов и нитрофуранов обусловлена наличием нитрогруппы, соединенной с имидазольным или фурановым кольцом. В процессе одно - или двух -электронной энзиматической редукции нитрогруппы внутри клеток образуются коротко живущие высокотоксичные промежуточные соединения или свободные радикалы, которые оказывают повреждающее действие на ДНК и другие макромолекулы.

Нитроимидазолы медленно превращаются в активную редуцированную форму только внутриклеточно при низких окислительно-восстановительных потенциалах, наблюдающихся у анаэробных микроорганизмов.

Хотя нитрорадикалы у нитроимидазолов и нитрофуранов практически одинаковы, эти препараты имеют различные окислительно-восстановительные потенциалы редукции, и, следовательно, отличаются по антимикробной активности.

4.4.4. Особенности механизмов действия антимикробных препаратов.
Антимикробные препараты представляют собой обширную группу лекарственных средств, избирательно подавляющих рост и размножение микроорганизмов. В настоящее время в клинической практике используются природные антибиотики (продукты жизнедеятельности бактерий, грибов, актиномицетов), полусинтетические производные природных антибиотиков и синтетические антимикробные препараты, полученные в результате химического синтеза.

Антимикробные препараты различаются по нескольким признакам:

· происхождению;

· химической структуре (например, лактамные антибиотики имеют в своей структуре лактамное кольцо, макролиды - макроциклическое лактонное кольцо);

· по механизму действия (подавляющие синтез клеточной стенки, синтез протеинов и прочие воздействия);

· типу действия (бактериостатические препараты, которые в пределах концентраций, создающихся в макроорганизме, тормозят рост и репликацию микроорганизмов, например тетрациклины, и бактерицидные препараты, вызывающие гибель микроорганизмов, например, пенициллины)

· спектру активности и др.

Как уже отмечалось, антимикробные препараты могут оказывать статическое или цидное действие. Подавление синтеза клеточной стенки (например, лактамами, ванкомицином) приводит к гибели клетки в результате чрезмерно высокого внутреннего осмотического давления или деструкции под влиянием аутолитических ферментов клетки. Антимикробные препараты, ингибирующие синтез нуклеиновых кислот (хинолоны) или синтез белков (аминогликозиды, макролиды), также в конечном итоге приводят к гибели клетки. Однако при изменении физиологических особенностей бактерий, например, нарушении синтеза фолиевой кислоты, возможно только подавление бактериального роста.

Другим фактором, определяющим бактериостатический или бактерицидный эффект антимикробных препаратов, является его концентрация в месте действия. Некоторые антимикробные препараты могут оказывать бактериостатическое действие при низких концентрациях, а бактерицидное - при высоких.

Ряд антимикробных препаратов обладает постантибиотическим эффектом (ПАЭ), при котором подавление роста микроорганизмов сохраняется в течение некоторого времени после снижения концентрации препарата в очаге инфекции ниже минимальной подавляющей концентрации. Практически все препараты проявляют постантибиотический эффект in vitro в отношении чувствительных к ним граммположительных бактерий, таких как стафилококки и стрептококки. Продолжительный постантибиотический эффект в отношении грамотрицательных палочек наблюдается при воздействии препаратов, нарушающих синтез белка или нуклеиновых кислот (например, аминогликозиды, фторхинолоны, тетрациклины, хлорамфеникол). В то же время, лактамы практически не оказывают постантибиотический эффект при воздействии на грамотрицательные палочки, исключение составляют карбапенемы (имипенем, меропенем), которые отличаются продолжительным постантибиотическим эффектом.

Эксперименты in vivo также продемонстрировали существование постантибиотического эффекта, при этом в большинстве случаев in vivo ПАЭ носит более продолжительный характер (например, ПАЭ аминогликозидов и фторхинолонов in vivo еще более удлиняется за счет присутствия лейкоцитов в очаге инфекции). Для характеристики активности препарата в отношении микроорганизмов используют следующие показатели:

· минимальная подавляющая концентрация (МПК), т.е. наименьшая концентрация антимикробных препаратов (в мкг/мл, мг/л), подавляющая видимый рост микроорганизма.

· минимальная концентрация, подавляющая in vitro рост 90% всех исследованных штаммов данного вида микроорганизма (МПК₉₀);

· минимальная концентрация, подавляющая in vitro рост 50% всех штаммов (МПК₅₀).

Эффективность антимикробного действия препаратов в организме может зависеть от уровня концентрации или от времени экспозиции в очаге инфекции. Выделяют следующие типы антимикробной активности:

· зависимая от концентрации антимикробная активность с длительным постантибиотическим эффектом (аминогликозиды, фторхинолоны, амфотерицин В);

· зависимая от длительности экспозиции в очаге инфекции антимикробная активность с минимальным или умеренным ПАЭ (лактамы, клиндамицин, макролиды, линезолид);

· зависимая от длительности экспозиции в очаге инфекции антимикробная активность с длительным ПАЭ (гликопептиды, тетрациклины, азитромицин, флуконазол).

Зависимая от уровня концентрации активность антимикробных препаратов с длительным постантибиотическим эффектом проявляется только при концентрациях в очаге, значительно превышающих их минимальную подавляющую концентрацию в отношении возбудителя. При повышении концентрации препарата в очаге инфекции усиливается и его бактерицидное действие. Для прогнозирования эффективности таких антимикробных препаратов используются показатели отношения ПФК/МПК и С_max/МПК, где ПФК - площадь под фармакокинетической кривой и С_max - максимальная концентрация препарата в сыворотке крови.

Зависимая от времени экспозиции в очаге инфекции активность антимикробных препаратов с минимальным или умеренным постантибиотическим эффектом возможна только в том случае, когда концентрация антимикробного препарата в очаге инфекции, превышающая его минимальную подавляющую концентрацию для возбудителя, сохраняется в течение определенного временного промежутка.

4.5 Общие методы синтеза сульфаниламидных препаратов.