Методология изыскания новых лекарственных средств.

В недалеком прошлом основным методом изыскания новых лекарственных средств был элементарный эмпирический скрининг уже имеющихся или вновь синтезированных химических соединений. Естественно, «чистого» эмпирического скрининга в природе быть не может, так как любое исследование в конечном итоге базируется на ранее накопленном фактическом, экспериментальном и клиническом материале. Ярким историческим примером такого скрининга является поиск противосифилитических средств, проведенный П. Эрлихом среди 10 тысяч соединений мышьяка и закончившийся созданием препарата сальварсан.

Современные высокотехнологические подходы подразумевают использование НTS–метода (High Through-put Screening), т.е. метода эмпирического конструирования нового высокоэффективного лекарственного соединения. На первом этапе с помощью высокоскоростной компьютерной технологии сотни тысяч веществ проверяются на активность относительно исследуемой молекулы (чаще всего под этим подразумевается молекулярная структура рецептора). На втором этапе происходит непосредственное моделирование структурной активности с помощью специальных программ типа QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Конечный итог этого процесса — создание вещества, обладающего высочайшим уровнем активности при минимальных побочных эффектах и материальных затратах. Моделирование может протекать по двум направлениям.

Первое - конструирование идеального «ключа» (т.е.медиатора), подходящего под естественный природный «замок» (т.е. рецептор).

Второе – конструирование «замка» под имеющийся естественный «ключ». Научные подходы, применяющиеся для этих целей, базируются на разнообразных технологиях, начиная с методов молекулярной генетики и ЯМР и заканчивая непосредственным компьютерным моделированием активной молекулы в трехмерном пространстве с помощью программ типа CAD (Computer Assisted Design). Однако в конечном итоге процесс конструирования и синтеза потенциальных биологически активных веществ основывается все-таки на интуиции и опыте исследователя.

Как только перспективное химическое соединение синтезировано, а его структура и свойства установлены, приступают к доклиническому этапу испытаний на животных. Он включает описание процесса химического синтеза (приводятся данные о структуре и чистоте препарата), экспериментальную фармакологию (т.е. фармакодинамику), изучение фармакокинетики, метаболизма и токсичности.

Выделим основные приоритеты доклинического этапа:

Для фармакодинамики — это исследование специфической фармакологической активности препарата и его метаболитов (включая определение скорости, продолжительности, обратимости и дозозависимости эффектов на модельных опытах in vivo, лиганд-рецепторные взаимодействия, влияние на основные физиологические системы: нервную, костно-мышечную, мочеполовую и сердечно-сосудистую). Для фармакокинетики и метаболизма - это изучение всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения (включая расчеты констант скорости элиминации (Kel), абсорбции (Ka), экскреции (Kex), клиренса препарата, площади под кривой концентрация–время и т.д.);

Для токсикологии — это определение острой и хронической токсичности (не менее чем на двух видах экспериментальных животных), канцерогенности, мутагенности, тератогенности.

Опыт показывает, что во время тестирования примерно половина веществ–кандидатов отбраковывается именно вследствие низкой стабильности, высокой мутагенности, тератогенности и т.д. Доклинические исследования, так же как и клинические, условно можно разделить на четыре фазы (этапа):

Доклинические исследования (I этап) (Отбор перспективных субстанций)

Клинические испытания.

Программа клинических испытаний нового лекарственного средства на человеке состоит из четырех фаз. Первые три проводятся до регистрации препарата, а четвертая, которая называется пострегистрационной, или постмаркетинговой, проводится после того, как препарат зарегистрирован и разрешен к применению.

1-я фаза клинических испытаний. Часто эта фаза называется также медико-биологической, или клинико-фармакологической, что более адекватно отражает ее цели и задачи: установить переносимость и фармакокинетические характеристики препарата на человеке. Как правило, в 1-й фазе клинических испытаний (КИ) принимают участие здоровые добровольцы в количестве от 80 до 100 человек (в наших условиях обычно 10–15 молодых здоровых мужчин). Исключение составляют испытания противоопухолевых препаратов и средств борьбы со СПИДом из-за их высокой токсичности (в данных случаях испытания сразу же проводятся на больных этими заболеваниями). Следует отметить, что на 1-й фазе КИ отсеивается в среднем около 1/3 веществ-кандидатов. Фактически 1-я фаза КИ должна ответить на главный вопрос: стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и если да, то каковы будут предпочтительные терапевтические дозы и способы введения?

2-я фаза клинических испытаний — первый опыт применения нового препарата для лечения конкретной патологии. Часто эту фазу называют пилотными, или пристрелочными, исследованиями, так как полученные в ходе этих испытаний результаты позволяют обеспечить планирование более дорогих и обширных исследований. Во 2-ю фазу включаются как мужчины, так и женщины в количестве от 200 до 600 человек (в том числе женщины детородного возраста, если они предохраняются от беременности и проведены контрольные тесты на беременность). Условно эту фазу подразделяют на 2а и 2б.

На первом этапе фазы решается задача определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с конкретным заболеванием или синдромом, который необходимо лечить, тогда как на втором этапе выбирается оптимальный уровень дозы препарата для последующей, 3-й фазы. Естественно, что испытания 2-й фазы являются контролируемыми и подразумевают наличие контрольной группы, которая не должна существенно отличаться от опытной (основной) ни по полу, ни по возрасту, ни по исходному фоновому лечению. Следует подчеркнуть, что фоновое лечение (если это возможно) должно быть прекращено за 2–4 недели до начала испытания.

3-я фаза клинических испытаний – это клинические исследования безопасности и эффективности препарата в условиях, приближенных к тем, в которых он будет использоваться в случае его разрешения к медицинскому применению. То есть в ходе 3-й фазы изучают значимые взаимодействия между исследуемым препаратом и другими лекарственными средствами, а также влияние возраста, пола, сопутствующих заболеваний и т.д. Как правило, это исследования, в процессе которых проводят сравнение курсов лечения со стандартными препаратами. Естественно, в данной фазе КИ принимает участие большое количество пациентов (до 10 тыс. чел.), что позволяет уточнить особенности действия препарата и определить относительно редко встречающиеся побочные реакции при длительном его применении. При проведении 3-й фазы КИ анализируются также фармакоэкономические показатели, использующиеся в дальнейшем для оценки уровня качества жизни пациентов и их обеспеченности медицинской помощью. Информация, полученная в результате исследований 3-й фазы, является основополагающей для принятия решения о регистрации лекарства и возможности его медицинского применения.

Таким образом, рекомендация препарата к клиническому использованию считается обоснованной, если он более эффективен; обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты; более выгоден экономически; имеет более простую и удобную методику лечения; повышает эффективность уже существующих лекарственных средств при комбинированном лечении.

4-я фаза клинических испытаний – это так называемые постмаркетинговые, или пострегистрационные, исследования, проводимые после получения разрешения регуляторных органов на медицинское применение препарата. Как правило, КИ идут по двум основным направлениям.

Первое — усовершенствование схем дозирования, сроков лечения, изучение взаимодействия с пищей и другими лекарствами, оценка эффективности в различных возрастных группах, сбор дополнительных данных, касающихся экономических показателей, изучение отдаленных эффектов (в первую очередь влияющих на снижение или повышение уровня смертности пациентов, получающих данный препарат).