Механизм действия антимикробных препаратов.

Фундаментальной основой антимикробной химиотерапии является концепция селективной токсичности лекарственных средств - способности избирательно действовать только на клетки микроорганизмов. Необходимая селективность может быть достигнута различными путями:

· мишени действия Антимикробных препаратов могут отсутствовать в клетках макроорганизма;

· мишени действия Антимикробных препаратов могут присутствовать в макроорганизме, но в достаточной степени отличаться от мишеней в клетках микроорганизмов;

· мишени действия Антимикробных препаратов могут находиться в клетках макроорганизма, но быть недоступными для антимикробных препаратов.

Микроскопические размеры и способность к очень быстрому размножению бактерий обусловливают их значительные структурные и метаболические различия с клетками макроорганизма. На первый взгляд кажется, что должно быть очень много возможностей для селективного антимикробного действия. На практике же выяснилось, что только клеточная стенка бактерий имеет уникальное строение, а другие субклеточные структуры, включая цитоплазматическую мембрану, рибосомы, ДНК, имеют сравнительно сходную организацию, но тем не менее, существуют определенные различия.

В настоящее время получены антимикробные препараты, действие которых направлено на различные мишени бактерий, при этом наиболее удачными оказались средства, воздействующие на клеточную стенку микроорганизмов, синтез белков, репликацию и транскрипцию ДНК (таблица 2).

Для достижения внутриклеточных мишеней антимикробных препаратов он должен, в первую очередь, проникнуть к месту действия. Транспорт антимикробного препарата через цитоплазматическую мембрану обычно происходит путем простой диффузии или посредством активного энергозависимого переноса. Для воздействия на грамотрицательные бактерии антимикробный препарат должен преодолеть их наружную мембрану (комплекс липополисахаридов и липопротеинов), которая существенно ограничивает доступ антибиотиков внутрь клеток.

Таблица 2. Мишени действия антимикробных препаратов

Клеточная структура Антимикробный препарат Клеточная стенка Пенициллины Цефалоспорины Бацитрацин Гликопептиды Циклосерин Фосфомицин Рибосома Хлорамфеникол Макролиды Фузидиевая кислота Тетрациклины Аминогликозиды Нуклеиновые кислоты Хинолоны Рифампицин Нитроимидазолы Нитрофураны Клеточная мембрана Полимиксины Синтез фолатов Сульфаниламиды Диаминопиримидины

 

В этой липофильной мембране расположены водные трансмембранные каналы (порины), через которые осуществляется избирательный транспорт гидрофильных молекул в зависимости от их размера и ионного заряда. Многие Антимикробные препараты используют порины для получения доступа к внутриклеточным мишеням, некоторые имеют альтернативные пути.

 

Антибиотики, действующие на клеточную стенку бактерий.

 

Пенициллины, цефалоспорины и другие лактамы, а также гликопептиды, фосфомицин, бацитрацин селективно ингибируют различные этапы построения пептидогликана - полимера, образующего ригидный слой клеточной стенки и придающего микроорганизмам постоянную форму. Прочность клеточной стенки обусловлена перекрестными связями (сшивками) между цепочками пептидогликана.

В целом пептидогликан имеет общую организацию со структурой различных бактерий с небольшими различиями между грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами. У грамотрицательных бактерий слой пептидогликана достаточно тонкий, с непрочными связями. Клеточная стенка граммположительных микроорганизмов отличается толстым слоем пептидогликана, слои которого плотно связаны межпептидными мостиками. Кроме того, у граммположительных микроорганизмов в клеточной стенке дополнительно содержатся тейхоевые и техуроновые кислоты, а граммотрицательные бактерии имеют наружную мембрану.

 

Лактамы.

Лактамы действуют в основном как ингибиторы синтеза клеточной стенки, блокируя действие транспептидаз (пенициллиносвязывающих белков - ПСБ), которые участвуют в сборке бактериальной клеточной стенки. Вид и количество пенициллиносвязывающих белков ПСБ значительно варьируют у различных видов микроорганизмов, пенициллиносвязывающих белков а представители лактамов, в свою очередь, различаются по степени сродства к ним. Это и обусловливает пенициллиносвязывающих белков различие лактамов по активности в отношении различных микроорганизмов.

Нарушение синтеза клеточной стенки под действием лактамов объясняет подавление роста бактерий, а бактерицидный эффект обусловлен непрямыми механизмами (в основном, активацией мембран-ассоциированных аутолитических ферментов, разрушающих клетку). У некоторых бактерий наблюдается недостаток аутолитических ферментов, что приводит только к подавлению их роста под действием лактамов. В целом следует отметить, что лактамы активны только в отношении интенсивно делящихся бактерий.

Менее значимым механизмом действия лактамов является подавление бактериальных эндопептидаз и гликозидаз - ферментов, участвующих в бактериальном росте. Кроме того, было показано, что лактамы способны ингибировать синтез РНК у некоторых микроорганизмов, вызывая их гибель без лизиса клетки, однако значимость этого явления еще не изучена.

Гликопептиды.

Гликопептиды блокируют поздние стадии синтеза клеточной стенки. Они нарушают деятельность трансгликозилаз (ферментов, участвующих в образовании новой цепочки пептидогликана) и транспептидаз (ферментов, катализирующих образование сшивок между цепочками пептидогликана). Это приводит к нарушению организации (полимеризации) пептидогликана.