Фармакологические средства, применяемые с целью обезболивания

С целью обезболивания в медицине применяются наркотические и ненаркотические анальгетики и вспомогательная группа лекарственных средств, обладающих анальгетическим эффектом.

8.3.1. Наркотические анальгетики

Оборот наркотических веществ на территории Российской Федерации регламентирует Федеральный закон (ФЗ) от 8 января 1998 г. № 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах». Кроме данного ФЗ, существует еще ряд нормативных документов, детализирующих отдельные стороны оборота наркотических анальгетиков.

На протяжении многих лет введение опиоидных анальгетиков при лечении болевых синдромов, связанных с хирургической патологией, рассматривалось практически как безальтернативный метод. В ряде случаев и сегодня мы не можем, да и не должны отказываться от опиоидов, выбирая способ обезболивания того или иного пациента.

До сих пор на Западе «золотым стандартом» опиоидной анальгезии оста­ется морфин. На протяжении 90-х годов прошлого века использование морфина в медицинских целях возросло в Европе на 272%, а в Дании – на 353% по сравнению с предыдущим десятилетием. В Российской Федерации назначение опиоидных анальгетиков жестко регламентировано отраслевыми приказами и инструкциями, что порой затрудняет их использование (особенно морфина) в адекватных дозах (Овечкин А.М., Карпов И.А., Люсов С.В., 2003).

Главным и необходимым эффектом наркотических анальгетиков (опиоидов), применяемых в качестве средств для обезболивания, является анальгезия, наступающая в результате резорбтивного действия и не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания.

Сравнительно новый термин "опиоиды" относится к любым субстанциям, вызывающим морфиноподобный эффект, который блокируется антагонистами типа налоксона. Опиоиды по своей химической структуре могут существенно отличаться от структуры морфина. Используемый ранее термин "опиаты" более ограничен, подразумевает лекарственные средства, являющихся производными алкалоидов растительного происхождения со структурой, близкой к структуре морфина. При этом из понятия исключаются пептиды и многие синтетические аналоги (Басманов С.Н., 2000).

Современные наркотические анальгетики (НА) делятся на три группы, в зависимости от источников получения и химического строения (Машковский М.Д., 2005). Первая группа - природные алкалоиды (морфин и кодеин). Вторая группа - полусинтетические соединения (этилморфин и др.). Третья группа - соединения, полученные в результате синтеза (тримеперидин (Промедол^♠), фентанил, Ремифентанил^♠, Пентазоцин^♠, Налбуфин^♠, буторфанол, Трамадол^♠ и др.).

В современных схемах обезболивания используют в основном синтетические производные: фентанил, тримеперидин (Промедол^♠), пиритрамид (Дипидолор^♠), просидол, трамадол, буторфанол (Марадол^♠), налбуфин (Нубаин^♠), бупренорфин, трамадол (Трамал^♠), реже Омнопон^♠ и морфин.

Опиоидные (наркотические) анальгетики – класс экзогенных веществ, эф­фект которых реализуется путем взаимодействия с разными типами опиоидных рецепторов, расположенных в ЦНС. Они имитируют эффекты эндогенных опиатных пептидов (экефалинов и эндорфинов), которые функционируют в различных отделах ЦНС и в периферических тканях.

Наркотические анальгетики отличаются друг от друга в большей степени фармакокинетическими параметрами и в меньшей - фармакодинамикой. Различия в свойствах у разных опиоидов обусловлены их разными взаимоотношениями с опиоидными рецепторами. В соответствии с этим опиоиды могут быть агонистами, антагонистами и частичными агонистами-антагонистами, что и определяет присущий каждому опиоиду характер свойств (табл.8.4.).

 

Таблица 8.4. Характеристика агонистов, антагонистов и частичных

Агонистов-антагонистов

Группа опиатов	Фармакологический эффект	Препараты
АГОНИСТЫ чистые	Агонизм - явление, возникающее при введении лекарственного вещества, действующего в одном направлении. Действие этих лекарственных средств во многом совпадает с таковым эндогенных лигандов опиоидных рецепторов (энкефалинов, эндорфинов).	морфин, тримеперидин (Промедол♠), фентанил, просидол, альфентанил (Рапифен♠), ремифентанил (Ултива♠), пиритрамид (Дипидолор♠).
АНТАГОНИСТЫ	Антагонизм - явление, характеризующееся ослаблением фармакологического эффекта одного вещества при введении другого. Связываясь с рецепторами, они блокируют действие эндогенных и экзогенных опиатов. Антагонисты рецепторов близки к природным агонистам, поэтому рецептор «узнает» их, но, соединяясь с рецептором, антагонисты не активируют его.	налоксон
АГОНИСТЫ- АНТАГОНИСТЫ	Лекарственные средства данной группы взаимодействуют с различными группами опиатных рецепторов, как агонисты и одновременно, как антагонисты. Они способны уменьшать действие препаратов с более высокой аналгетической активностью.	пентазоцин (Фортрал♠), налбуфин (Нубаин♠), налорфин

Основные эффекты опиоидов: анальгезия, успокоение, сонливость, угнетение дыхания, эйфория или дисфория, брадикардия, тошнота и рвота, уменьшение диуреза, подавление кашля, миоз, запор, спазм мочевыводящих и желчных путей и другие.

Почти все эффекты НА устраняет конкурентный антагонист опиоидных рецепторов налоксон.

Анальгетическая активность НА сильно варьирует. Если принять анальгетическую активность морфина за единицу, то суфентанил обладает в тысячу раз большей активностью. Данное обстоятельство диктует необходимость выбора того или иного опиоида в конкретной клинической ситуации. Если НА расположить в порядке убывания силы (мощности) анальгетического воздействия, то этот ряд будет представлен следующим образом: суфентанил > фентанил > бупренорфин > альфентанил > буторфанол > морфин > Омнопон^♠ > налбуфин > пиритрамид > тримеперидин > пентазоцин > трамадол.

Фармакодинамика опиоидов

Опиоиды оказывают селективное действие на болевую чувствительность, не влияя на другие ее виды. Отмечается торможение болевого ощущения и эмоциональной реакции на боль. Имитируя эффекты эндорфинов и энкефалинов, наркотические аналгетики оказывают тормозное влияние на неспецифический и специфический ноцицептивные пути проведения боли. Нарушение трансмиссии и перцепции болевых импульсов вызывает повышение порогов болевой чувствительности и выносливости, что приводит к устранению страданий, страха (меняется отношение к боли) и предупреждает нарушения в сердечно-сосудистой системы, связанные с болью. Опиоиды повышают активность и антиноцицептивной системы.

Центральные эффекты опиоидов складываются из аналгезии, угнетения дыхания, подавления кашлевого рефлекса, миоза, седативного и снотворного эффектов, эйфории или дисфории, тошноты и рвоты, а также ригидности поперечнополосатой мускулатуры. Отмечаются и периферические эффекты опиоидов: спазм сфинктеров ЖКТ (запор), повышение тонуса сфинктера Одди и гладкой мускулатуры желчных путей, повышение тонуса мочеточников и мочевого пузыря, снижение тонуса гладкой мускулатуры матки, артериальная гипотензия и брадикардия, гипотермия.

Влияние на организм

Центральная нервная система. В условиях нормальной оксигенации опиоиды не оказывают непосредственного влияния на мозговой кровоток и метаболизм головного мозга. Однако в случаях угнетения дыхания опиоиды вызывают опосредованное влияние на ЦНС, увеличивая внутричерепное давление. Угнетение дыхания, сопровождаясь гиперкапнией, вызывает расширение сосудов головного мозга и рост внутричерепного давления. НА блокируют адренергическую стимуляцию, которая увеличивает активность головного мозга. Опиоиды не вызывают дозозависимой амнезии. При неоднократном применении наркотические аналгетики вызывают у пациентов развитие толерантности к ним и физическую зависимость.

Психическая зависимость, или пристрастие, означает такое состояние организма, которое характеризуется патологической потребностью в приеме опиоида с целью устранения нарушений психики и дискомфорта, возникающих при прекращении приема вещества, вызвавшего зависимость. Психическая зависимость может развиваться параллельно с физической. Источником развития психической зависимости является эмоционально-позитивное (эйфоризирующее) действие наркотика, проявляющееся развитием эйфории (от греч. euphoria - состояние удовольствия) - повышенно радостного, веселого настроения. Однозначно доказано, что это развитие эйфории на фоне приема НА реализуется через опиоидные рецепторы, поскольку данный эффект устраняется налоксоном.

Сердечно-сосудистая система. Опиоиды считаются препаратами, стабилизирующими данную систему. В обычных дозах НА не влияют на сократимость миокарда. На фоне применения бензодиазепинов, барбитуратов, ингаляционных анестетиков, острой интоксикации алкоголем, НА оказывают кардиодепрессивное действие (отрицательное инотропное действие).

Опиаты (особенно морфин) активируют гемодинамические болевые реакции, особенно при поверхностной анестезии (Дж. Эдвард Морган-мл., Мэгид С. Михаил, 1998).

Опиоиды могут вызывать дозозависимую артериальную гипотензию как за счет угнетения тонуса симпатической нервной системы, так и за счет повышения емкости сосудистого (венозного) русла (гистаминолиберирующий эффект морфина, тримеперидина. Фентанил, суфентанил и альфентанил не стимулируют выброс гистамина. Однако, чаще чем гипотензию, НА вызывают брадикардию, что представляет существенную опасность на фоне применения b-адреноблокаторов. Этот эффект, видимо, обусловлен центральной стимуляцией ядер блуждающего нерва.

Система дыхания. Опиоиды вызывают дозозависимое угнетение дыхания, оказывая прямое угнетающее действие на респираторный центр. Снижается и чувствительность дыхательного центра к рефлекторным воздействиям и к СО₂. Небольшие дозы НА снижают частоту дыхания без уменьшения дыхательного объема. Высокие дозы снижают дыхательный объем, а очень высокие дозы или быстрое введение вызывают апноэ, которое отмечается через 2-5 мин после внутривенного введения.

НА подавляют кашлевой рефлекс, и эффективно устраняют бронхоконстрикцию, развившуюся в результате манипуляций на дыхательных путях (например, при интубации трахеи) (Дж. Эдвард Морган-мл., Мэгид С. Михаил, 1998).

В больших дозах и при быстром введении, особенно на фоне ингаляции закиси азота, опиоиды могут способствовать возникновению мышечной ригидности. В процесс обычно вовлекаются грудные, межреберные мышцы и мышцы брюшного пресса, что может препятствовать адекватной вентиляции легких. Этот эффект купируется внутривенным введением антагониста опиоидных рецепторов налоксона, что чревато устранением аналгезии, либо применением миорелаксантов.

Желудочно-кишечный тракт. Влияние наркотических аналгетиков на ЖКТ реализуются через опиоидные рецепторы, широко представленные в ЖКТ, как и в ЦНС, в силу их общего эмбрионального происхождения.

НА стимулируют хеморецепторы триггерной зоны дна четвертого желудочка в течение 6-8 ч после введения, что вызывает тошноту и рвоту. Это дофаминоподобный побочный эффект. В больших концентрациях опиоиды подавляют рвотный центр, перекрывая эффект стимуляции триггерной зоны, в малых дозах (при повторном введении) - стимулируют хеморецепторы триггерной зоны. Препараты с дофаминоблокирующим эффектом, например производные бутирофенона и фенотиазина (нейролептики) являются эффективными противорвотными средствами при рвоте, спровоцированной опиоидами. Но рвота, вызванная морфином, имеет и вестибулярный компонент.

Морфиноподобные анальгетики ослабляют перистальтику кишечника, но усиливают неперистальтическую сократимость. Усиление неперистальтической активности может привести к несостоятельности толстокишечных анастомозов. Анальгетики данной группы замедляют эвакуацию желудочного содержимого. Опиоиды способствуют повышению секреции желудочного сока.

Опиоиды в большинстве своем способствуют затруднению механизма желчеотделения, повышая тонус общего желчного протока (устраняется нитроглицерином) и вызывая спазм сфинктера Одди. Это приводит к увеличению давления в общем желчном протоке. НА, за исключением тримеперидина, вызывают спазм гладких мышц мочеточников и сфинктера мочевого пузыря.

Феномен "реморфинизации" возникает по причине энтерогепатической циркуляции, то есть повторного появления (через 6-8 ч) в крови опиоидов. Они повторно всасываются из кишечника, попадая туда с желчью. Повторное появление в крови опиоидов может совпасть по времени с ранее введенными НА, если их в послеоперационном периоде применяют "по схеме", ориентируясь только на продолжительность действия данных ЛС, без учета влияния препаратов (например, бензодиазепинов), вызывающих угнетение сознания. Подобное сочетание может вызвать ОДН из-за потери больным контроля проходимости дыхательных путей, вплоть до развития их обструкции.

Эндокринная система. Морфиноподобные аналгетики стимулируют выброс АДГ из переднего гипофиза, что может уменьшить образование мочи, а спазм мочеточников – отделение мочи. В больших дозах ингибируют выброс АКТГ, фолликулостимулирующего и лютеинстимулирующего гормонов.

Другие эффекты опиоидов. Некоторые опиоиды (например, морфин) вызывают повышенный выброс гистамина. Это сопровождается приливами крови и ощущением тепла, а в месте введения может возникнуть эритема. Отмечается развитие феномена "красного человека": зуд и покраснение кожи, ощущение жара, "гусиная кожа", бронхоспазм. Большие дозы могут снижать температуру тела и метаболизм. Миоз, возникающий на фоне применения опиоидов, может затруднять оценку глубины анестезии.

Фармакокинетика. Размер молекулы, степень ионизации, растворимость в жирах, связывание с белками плазмы и элиминация определяют начало и длительность действия опиоидов.

Начальное распределение опиоида в ЦНС зависит от степени ионизации препарата и жирорастворимости его неионизированной части.

Длительность действия НА связана с их периодом полувыведения и зависит от двух факторов. Первым является снижение кровотока в печени (по разным причинам, в том числе и во время операции), что способствует нарушению (ухудшению) биотрансформации НА. Вторым фактором является влияние активных метаболитов опиоидов.

Для того, чтобы минимизировать риск депрессии дыхания после операции и подобрать оптимальную дозу аналгетиков во время операции, необходимо учесть ряд факторов (Эйткенхед А.Р., Смит Г., 1999):

1. Возраст. У пожилых больных отмечена повышенная чувствительность к опиоидам.

2. Длительность операции. Длительность действия опиоида должна быть сопоставима с продолжительностью операции.

3. Анестетики, седативные препараты и депрессанты ЦНС могут усиливать эффекты опиоидов.

4. Легочные заболевания. Угнетение опиоидами дыхания может вызвать ОДН. Поэтому, пациенты с ХОЗЛ, требуют особого внимания. Противокашлевое действие опиоидов может нарушать послеоперационное дренирование легочного и/или бронхиального секрета.

Если у пациента кифоз или ожирение, то возможно развитие дыхательной недостаточности, так как у них ограничена легочная экскурсия. Морфин может, повышая тонус гладкой мускулатуры бронхов, усилить бронхоспазм у пациентов с астмой.

5. Эндокринные нарушения. При гипертиреоидизме и болезни Аддисона чувствительность к опиоидам повышена.

6. Заболевания печени. Цирроз и инфекционный гепатит повышают чувствительность к некоторым опиоидам.

7. Внутричерепная патология. Опиоиды затрудняют оценку уровня сознания. Возможен рост ВЧД на фоне угнетения дыхания и гиперкапнии.

8. Прочее. Повышена чувствительность к опиоидам у ослабленных больных и лиц с хроническими инфекционными процессами. Поздние стадии злокачественных заболеваний требуют очень больших доз опиоидов из-за толерантности к ним.

Биодоступность опиоидов невелика и составляет 20-30% из-за эффекта первого прохождения через печень. Связывание опиоидов с белком не играет существенной роли. НА хорошо проникают через плаценту и гематоэнцефалический барьер. Метаболизм опиоидов осуществляется в печени (реакции конъюгации, окисления и восстановления). В основном метаболиты опиоидов неактивны, за исключением 6- и 3-глюкуронидов морфина. Период полуэлиминации большинства опиоидов составляет 2-3 ч. Метаболиты опиоидов и, в меньшей степени предшествующие им соединения, выделяются (в основном почками) в течение суток, и частично с желчью через кишечник.

Длительное действие (несколько часов) оказывают: бупренорфин – до 8 часов; метадон и налбуфин – до 6 ч; морфин, Омнопон^♠, тримеперидин - около 6 ч. Короткое действие - фентанил, альфентанил, суфентанил, от 30 мин до 1 ч.

Показания. Опиоиды применяются для премедикации самостоятельно или в комбинации с другими препаратами. Показаниями для применения НА в составе схем премедикации являются: лечение предоперационного болевого синдрома, превентивная аналгезия в составе многокомпонентной внутривенной общей анестезии, профилактика гипердинамических реакций при интубации трахеи.

Опиоиды обладают хорошо известными побочными и нежелательными эффектами (табл. 8.5). Негативное воздействие наркотических препаратов на жизненно важные органы и системы организма человека стимулирует поиск альтернативных средств и методов лечения ОБС.

 

Таблица 8.5. Побочные и нежелательные эффекты опиоидов

(по данным J.W. Yarbro, R.S. Bornstein, 1981)

 

· чрезмерное седативное действие; · угнетенность, чувство страха, апатия, психические нарушения, галлюцинация, делирий; · угнетение дыхания; · угнетение кашлевого рефлекса; · угнетение желудочной, панкреатической, билиарной секреции и др.; · снижение тонуса гладкой мускулатуры кишечника, силы пропульсивных сокращений тонкой кишки; · повышение тонуса гладкой мускулатуры мочевых путей; · повышение тонуса сфинктеров (мочевого пузыря, Одди); · ортостатическая гипотензия; · снижение сократительной способности миокарда; · гипергликемия.

 

Противопоказания к применению опиоидов в схемах премедикации. Амбулаторная анестезия, кратковременные хирургические вмешательства, астматический бронхит, наркомания, анестезиологическое пособие в родах (до пережатия и перевязки пуповины), холестаз, AV-блокада (без налаженной электрокардиостимуляции), тяжелый гиповолемический шок (без инфузионной поддержки), метеоризм.

Общие противопоказания к назначению наркотических аналгетиков: угнетение ЦНС любого генеза, нарушения дыхания и кровообращения, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, одновременный прием ингибиторов МАО (и 2 недели после их отмены), эпилепсия, не контролируемая лечением, повышенное внутричерепное давление.

Взаимодействие с лекарственными средствами. Нельзя назначать опиоиды пациентам, получающим ингибиторы МАО. Описаны кома, судороги, гипертонический криз, гиперпирексия. Опиоиды усиливают и пролонгируют депримирующее (угнетающее) действие нейролептиков, анксиолитиков, гипнотиков и снотворных на ЦНС, сердечно-сосудистую и дыхательную системы.