Отрицательные стороны антибиотикотерапии. Механизм возникновения антибиотикоустойчивости микроорганизмов. Генетические аспекты антибиотикоустойчивости.

Дисбиоз (дисбактериоз). Антимикробные химиопрепараты, особен­но широкого спектра, могут воздействовать не только на возбудителей инфекций, но и на чувствительные микроорганизмы нормаль­ной микрофлоры. В результате формируется дисбиоз, поэтому нарушаются функции ЖКТ, возникает авитаминоз и может развиться вто­ричная инфекция (в том числе эндогенная, например кандидоз, псевдомембранозный ко­лит ).

Отрицательное воздействие на иммунную систему. К этой группе осложнений относят, прежде всего, аллергические реакции. Причинами развития гиперчувствительности может быть сам препарат, продукты его распа­да, а также комплекс препарата с сывороточ­ными белками. Возникновение такого рода осложнений зависит от свойств самого пре­парата, от способа и кратности его введения, индивидуальной чувствительности пациента к препарату. Аллергические реакции разви­ваются примерно в 10 % случаев и проявля­ются в виде сыпи, зуда, крапивницы, отека Квинке. Относительно редко встречается та­кая тяжелая форма проявления аллергии, как анафилактический шок. Такое осложнение чаще дают бета-лактамы (пенициллины), рифампицины. Сульфаниламиды могут вызвать гиперчувствительность замедленного типа. Эндотоксический шок (терапевтический). Это явление, которое возникает при лече­нии инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Введение антибиотиков вызывает гибель и разрушение клеток, и вы­свобождение больших количеств эндотокси­на. Это закономерное явление, которое со­провождается временным ухудшением кли­нического состояния больного.

Различают три основных типа устойчивости.

Природная устойчивость, определяемая свойствами данного вида или рода микроорганизмов.

Приобретенная устойчивость (первичная или вторичная).

Передаваемая экстрахромосомная лекарственная устойчивость.

Природная, или видовая, устойчивость проявляется как «пробелы», или «белые пятна», в спектре действия антибиотика или химиотерапевтического препарата. Она обусловлена свойствами антибиотика и микроорганизма. Примером такой устойчивости может служить устойчивость грамотрицательных бактерий к бензилпенициллину, бактерий – к противогрибковым препаратам и др.

Приобретенная устойчивость (первичная и вторичная). Этот термин применяется в тех случаях, когда в чувствительной к данному антибиотику популяции микроорганизмов обнаруживаются устойчивые варианты. Первичная и вторичная антибиотикоустойчивость основана на изменении генома бактериальной клетки в результате мутации, причем строгих различий между первичной и вторичной устойчивостью не существует Первичная устойчивость (как результат мутации) выявляется у отдельных вариантов культуры до начала лечения антибиотиками. Вторичная устойчивость, как правило, развивается и может возрастать при контакте с антибиотиком. Антибиотикоустойчивые варианты (мутанты) встречаются в микробной популяции с частотой от 1:106 до 1:1013 клеток.

Мутации не являются направленными и не связаны с воздействием антибиотиков, которые играют роль лишь селективных агентов. Значение устойчивых вариантов для клинической медицины вытекает из природы этой устойчивости: селективное действие антибиотиков приводит к элиминации чувствительных особей популяции, преимущественному выживанию и распространению устойчивых клеток, которые начинают преобладать в качестве возбудителей инфекционного процесса.

В соответствии со скоростью выявления устойчивых мутантов при действии антибиотиков приобретенная устойчивость бывает двух видов:

1.устойчивость, развивающаяся по стрептомициновому типу — путем «одноступенчатой мутации», когда выявление мутантов с высокой устойчивостью происходит быстро, после одно-двукратного контакта с антибиотиком. Степень устойчивости при этом, как правило, не зависит от использованной для обработки клеток концентрации препарата. Такой тип развития устойчивости характерен для стрептомицина, рифампицина, новобиоцина и некоторых других антибиотиков;

2. устойчивость, развивающаяся по пенициллиновому типу — постепенно, путем «многоступенчатых мутаций». Селекция устойчивых вариантов в популяции штамма происходит медленно, ступенеобразно. Часто для выявления заметных изменений уровня устойчивости к антибиотику in vitro требуются многочисленные, следующие один за другим пассажи на средах, содержащих возрастающие концентрации антибиотика.

Особенности развития устойчивости к различным группам антибиотиков имеют практическое значение для выбора препаратов, схем лечения, определения показаний к сочетанному назначению химиотерапевтических веществ. В то же время эти данные могут объяснить различную скорость «появления» устойчивых вариантов возбудителя в процессе лечения и отсутствие результатов антибиотикотерапии в определенных случаях.