Раздел II. Определение, критерии диагноза и классификация ХБП

Рекомендация 2.1

ХБП – это патологическое состояние, связанное с поражением почечной паренхимы и характеризующееся наличием у пациента любых маркеров и/или факторов патогенеза ренальной недостаточности персистирующих или, тем более, прогрессирующих в течение трех и более месяцев вне зависимости от первичной нозологической формы нефропатии.

 

Т.е. под ХБП подразумевают поражение почек любой этиологии длительностью более 3 месяцев, которое проявляется нарушением их функции и/или структуры.

Также следует отметить, что присутствие у пациента каких-либо клинических признаков хронической почечной недостаточности или повышение уровня азотемии не является сколько-нибудь обязательным условием для диагностики у него ХБП.

Комментарий

К маркерам и/или факторам патогенеза повреждения почечной паренхимы следует относить любые изменения, которые можно выявить у пациента при клинико-лабораторном обследовании или при исследовании биоптатов, полученных в результате пункционной нефробиопсии, свидетельствующие о наличии у него патологического процесса в почечной паренхиме (табл. 1).

 

Таблица 1. Маркеры и факторы патогенеза ХБП

Маркер и/или фактор патогенеза ХБП	Примечания
Повышение уровня альбуминурии или протеинурия	Нормомикроальбуминурия: < 0,010 г/л альбуминов в моче (физиологическая норма, или «оптимальная» альбуминурия). Микроальбуминурия, или высоконормальная альбуминурия: 0,01-0,3 г/л (если носит транзиторный характер – вариант нормы; персистирующая или прогрессирующая в течение 7-10 суток – патология). Гиперпротеинурия, или нефротическая протеинурия (глобулинурия + альбуминурия): > 0,3 г/л – всегда маркер и значимый фактор в этиопатогенезе нефропатий). Микроальбуинурия и, тем более протеинурия являются универсальным интегрирующим биомаркером поражения не только почек, но и других органов-мишеней (сердца, ЦНС, сосудов, глаз) равно как и фактором неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых заболеваний.
Повышение уровня глюкозы в крови, глюкозурия	Приводит к развитию диабетической нефропатии (классического варианта гиперфильтрационного гломерулонефрита). Порог почечной реабсорбции глюкозы составляет около 9 ммоль/л для собак и 14-15 ммоль/л для кошек.
Стойкие изменения в осадке мочи	Эритроцитурия, гематурия, цилиндрурия, агранулоцитарная лейкоцитурия, гранулоцитарная и смешанная лейкоцитурия, пиурия.
Изменения электролитного состава крови и/или мочи	Изменение сывороточной и/или мочевой концентрации электролитов, изменения кислотно-щелочного равновесия (например, канальцевый ацидоз и т.д.).
Изменения почек по данным визуальных (визуализирующих) методов диагностики (УЗИ, экскреторная урография, МРТ).	Аномалии развития почек, кистозные (в т.ч. поликистозные) образования, гидронефротическая трансформация (гидронефроз) I-III степени, неоплазии. Визуальные методы диагностики имеют большое значение только в том случае, когда нефропатия характеризуется яркими макроструктурными изменениями почек. В остальных случаях ценность методов менее значительна, поскольку связана с высоким уровнем субъективности в оценке патологических изменений в почечной паренхиме.
Патоморфологические изменения в почечной паренхиме, выявляемые при исследовании прижизненно полученных нефробиоптатов методами световой и/или электронной микроскопии	Пункционная нефробиопсия – всемирно признанный (как в гуманной, так и ветеринарной медицине) высокоинформативный малоинвазивный метод диагностики заболевания почек, позволяющий установить конкретную нозологическую форму нефропатий (или окончательный нефрологический диагноз[1]) на начальных этапах почечного континуума (например, липоидный нефроз или мезангиокапиллярный гломерулонефрит). На заключительных стадиях доклинического этапа течения нефропатий может помочь в определении степени тяжести ХБП. При гистоморфологическом исследовании во внимание также должны приниматься признаки, указывающие на хронизацию процесса и/или необратимость патоморфологических изменений в почечной паренхиме. Ключевые патоморфологические изменения в почечной паренхиме, указывающие на хронизацию течения нефропатии, и оценка степени тяжести ХБП приведены в таблице 2.
Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)	Определение СКФ хотя и является наиболее точным неинвазивным методом оценки уровня почечной функции у животных с различными нефропатиями, но в настоящее время редко используется в ветеринарной медицине из-за высокой стоимости и трудоемкости проведения. При снижении СКФ менее чем на 1/3 от нормы для установления ХБП требуется наличие других маркеров почечного повреждения. Для кошек старше 7-10 лет и собак старше 5-7 лет такое снижение СКФ может быть вариантом возрастной нормы. Снижение СКФ более чем на 1/3 ниже нормы в течение трех или более месяцев само по себе может быть расценено как маркер ХБП, так же как и равнозначное ее снижение у конкретного пациента от исходного определенного уровня (последнее может быть даже более точным маркером прогрессирования нефропатии, поскольку норма СКФ для собак и кошек до сих пор является предметом обсуждения).
Агранулоцитурия	Агранулоциты (лимфоциты и моноциты) принимают активное участие как в воспалительных реакциях, так и в процессах деструкции в почечной паренхиме при хронических асептических нефропатиях.
Артериальная гипертензия (АГ), почечная гипертензия (ПГ)	Степень тяжести АГ предложено разделять не на легкую, среднюю или тяжелую, а иначе — в зависимости от степени риска поражения органов-мишеней, которое она потенциально может вызвать. Также общепризнано, что АГ — это не только симптом различных заболеваний, но и самостоятельная патология, способная даже в случае легкой степени тяжести привести к серьезным нарушениям функции почек. Заболевания почек и АГ всегда усугубляют течение друг друга, замыкая свои этиопатогенезы в единый порочный круг. Нефропатии и патологии ССС (тяжесть которых так же так или иначе связана с уровнем АГ) в свою очередь весьма негативно сказываются на течении друг друга, что приводит к прогрессированию и объединению в единое целое рено-кардиального и кардио-ренального синдромов. Поэтому прогноз ХБП часто определяется не только уровнем депрессии СКФ или тяжестью нефросклероза, но и прогрессированием экстраренальной, в первую очередь кардиальной, патологи и степенью тяжести АГ. Дифференциальная диагностика АГ в зависимости от риска поражения органов-мишеней Категория риска поражения органов-мишеней Систолическое кровяное давление Диастолическое кровяное давление Риск поражения органов-мишеней I <150 <95 Минимальный II 150-159 95-99 Легкий III 160-179 100-119 Умеренный IV >180 >120 Тяжелый Тяжесть артериальной гипертензии имеет корреляционную зависимость с выраженностью протеинурии (а значит и со степенью олигонефронии и снижения СКФ)[Syme, H.M., P.J. Markwell, et al., 2006]. Вместе с тем концентрация креатинина крови напрямую не связана с уровнем ПГ и может присутствовать на любых стадиях ХБП. Так, например, ПГ может быть выраженной у пациента на I, не азотемической, стадии и отсутствовать у животного с IV, уремической (http://www.iris-kidney.com/education/hypertension.shtml).
Ожирение (особенно в сочетании с метаболическим синдром и/или инсулинорезистентностью	Оказывает многофакторное отрицательное влияние на функцию почек и сердца и усугубляет тяжесть АГ. Приводит к повышению уровня гомоцистеина в крови, негативные сосудистые эффекты которого реализуются путем повреждения эндотелия почечных сосудов вследствие генерации свободных радикалов в сочетании c ингибицией синтеза NO (что является дополнительным фактором усугубления АГ). Так же гиперактивация РААС и хроническое воспаление в жировой ткани при ожирении индуцирует секрецию асимметричного диметил-аргинина (ADMA) и уменьшает синтез важного компонента системы регуляции энергетического метаболизма организма – адипонектина [Ravani P., Tripepu G., Mallberti F., 2005], обладающего выраженным анти-атерогенным (атерогенный -вызывающим дегенеративное изменение стенок артерий), органопротективным и противовоспалительным действием. Адипонектин так же повышает чувствительность тканей к инсулину, угнетает продукцию глюкозы печеночными клетками и стимулирует её усвоение мышцами, ускоряет оксидацию жирных кислот, уменьшает внутриклеточное накопления триглицеридов. Поэтому низкий уровень адипонектина с нарастанием уровня С-реактивного белка и ADMA в крови является у человека (и с высокой долей у вероятности у собак и кошек) предиктором сердечнососудистой смертности и исхода в терминальную стадию ХБП [Odamaki M., Furuya R., Kunimara Y., 2006; Stenvinkel P., 2006 ]. Кроме того, выявлена корреляция между инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и повышением тонуса симпатической нервной системы, с одной стороны и тяжестью АГ (значимый фактор усугубления тяжести любых нефропатий) и гипертрофией левого желудочка– с другой [Burke S.L., Evans R.G., Moretti J.L., 2008; Calhoun D.A., Jones D., Textor S., 2008].
Ятрогения	Необоснованное назначение пациентам аминогликозидных антибиотиков, НПВП и других нефротоксичных препаратов.
Острые и/или медленные (латентные) вирусные инфекции (чаще у кошек).	Практически всегда с той или иной скоростью приводят к развитию гломерулонефритов, а затем и ХБП из-за поражения фильтрационного барьера почки.
Кровепаразитарные заболевания и лептоспироз (чаще собаки)	Часто приводят к развитию хронического тубуло-интерстициального нефрита и, в последующем, ХБП.
А-тип натриуретического пептида (предсердный натрийуретический пептид, атриопептин) и адреномедуллин	Синтезируются как в сердце, так и в почечных канальцах. Их эффекты во многом противоположны действию на организм РААС и высоких доз эндотелиина-1. Являются мощными вазодилятаторами и ранними предикторами (от англ. predictor «предсказатель») развития и тяжести прогрессирования ХБП [Dieplinger B., Mueller T., Kollerits B., 2009]. А-тип натриурического пептида. Секреция и экскреция Высвобождение происходит в ответ на растяжение предсердий и ряда других сигналов, индуцируемых гиперволемией. Выделяется в ответ на: · Растяжение предсердий · Стимуляцию β-адренорецепторов · Гипернатриемию, хотя повышение натрия в крови не является прямым стимулом к его высвобождению · Вазоконстрикционное действие Ангиотензина II и Эндотелиина-1. Действие на почки [40] · Расширение афферентной гломерулярной артериолы, сужение эфферентной гломерулярной артериолы, расслабление мезангиальных клеток. Повышение давления в клубочковых капиллярах и увеличение скорости клубочковой фильтрации. · Удаление натрия хлорида и мочевины из интерстиция медуллярного слоя. · Снижение реабсорбции натрия в дистальном извитом канальце через цГМФ-зависимое фосфорилирование эпителиальных натриевых каналов. · Ингибирование секреции ренина. · Снижение секреции альдостерона. Так же снижает объем воды и концентрацию натрия в сосудистом русле. В-тип предсердного натрийуретического атриопептида (мозговой натриуретический пептид), продуцируемый кардиомиоцитами желудочков сердца) тоже является мощным вазодилататором, а также предиктором и биомаркером гипертрофии левого желудочка (имеет высокую диагностическую ценность на ранних стадиях ХСН). Это связано с тем, что натрийуретические пептиды В-типа секретируется в желудочках сердца, непосредственно отражая нагрузку на миокард. В то время как А-тип оказывается так называемым «непрямым» маркером. В-тип предсердного натрийуретического атриопептида в плазме крови намного устойчивее пептидов А-типа, что повышает его диагностическую ценность. Адреномедуллин [41] Пептид обладает гипотензивным действием, более выраженным у спонтанно - гипертензивных животных и обнаруживается в крови гипертонических больных в повышенных количествах. Сделан вывод, что адреномедуллин скорее действует как локальный (в т.ч. интраренальный), нежели системный вазодилататор (He H. et al., 1995). Адреномедуллин действует также как бронходилататор. Молекулярный механизм действия адреномедуллина на клетки сосудов обусловлен, по-видимому, двумя причинами: (а) непосредственным действием на сосудистые гладкомышечные клетки с увеличением внутриклеточного цАМФ и (б) влиянием на стимуляцию высвобождения NO в эндотелиальных клетках (Shimekake Y. Et al., 1995, Kohno M. Et al., 1995). Кроме того, физиологическая активность адреномедуллина связана с торможением секреции альдостерона [Yamaguchi T. Et al., 1994]. Так же обладает противовоспалительным и иммуностимулирующим действием.

 

[1] В нефрологии диагнозы, выставленные на основании клинико-лабораторных и визуальных методов диагностики, считаются в большинстве случаев предварительными (клиническими), поскольку самые разнообразные, как по этиологии, так и по патогенезу, нефропатии могут характеризоваться идентичными изменениями в анализах биологических жидкостей и при этом не иметь никаких клинических проявлений (последние также крайне редко бывают патогномоничными).

В случае вторично-хронических заболеваний почек три месяца в качестве временного параметра (критерия «стойкости») для диагностики у пациента ХБП устанавливается потому, что в данный срок острые нефропатии либо завершаются выздоровлением, либо приводят к очевидным клинико?лабораторным и/или патоморфологическим признакам хронизации (а в случае почечной паренхимы всегда и необратимости) процесса. При первично-хронических нефропатиях диагноз ХБП может быть выставлен пациенту и в более короткий срок, в том случае если у него имеется одновременно два маркера/фактора патогенеза ХБП. А при наличии у пациента трех и более маркеров/факторов патогенеза ХБП (например, агранулоцитурия, протеинурия и повышение уровня паратиреоидного гормона в крови) диагноз ХБП должен быть выставлен незамедлительно.

До недавнего времени ХБП считалась наднозологическим и по большей части синдромным понятием, объединяющим в аморфную группу большое число нефропатий. Причем практически единственным критерием, необходимым для диагностики у пациента ХБП, было стойкое повышение уровня азотемии.

Сегодня такой подход должен быть признан исчерпавшим себя и коренным образом пересмотрен. Связано это прежде всего с тем, что у подавляющего числа пациентов азотемия развивается (если развивается вообще) только на заключительном этапе почечного континуума, когда СКФ снижена более чем на 75%, в почечной паренхиме форменные элементы и строма находятся в состоянии полной или частичной деструкции (склерозирования) и, следовательно, этиопатогенетическое лечение невозможно, а симптоматическая и/или заместительная терапия только до некоторой степени и на непродолжительное время (в силу большого количества выполняемых почками функций) способна поддержать лишь гомеостаз организма. Такой подход к диагностике ХБП завел ветеринарную нефрологию в тупик, поскольку не способен обеспечить пациенту и его владельцу необходимого уровня качества жизни даже при больших затратах времени и средств.

Современная концепция ХБП прежде всего не исключает попытки установления этиологических факторов ее возникновения и/или выявления конкретных нозологических форм нефропатий, к ней приведших. Иначе говоря, у пациента может быть одновременно выставлен какой-либо клинический (как правило, предварительный) или гистоморфологический (окончательный) нефрологический диагноз и диагноз ХБП. А решающими условиями, позволяющими отнести тот или иной процесс к ХБП, являются этиопатогенетическая общность эфферентных механизмов повреждения почечной паренхимы и наличие универсальных факторов прогрессирования ренальной дисфункции (гиперактивация РААС, пролиферация резидентных клеток клубочка, эндотелиальная дисфункция первичной микрокапиллярной сети почек и т.д.), неизбежным итогом которых являются нефросклероз и развитие терминальной почечной недостаточности. И только такой подход позволяет начать лечение ХБП тогда, когда еще возможна ее эффективная этиопатогенетическая терапия, и на годы отсрочить появление клинических признаков хронической почечной недостаточности и развитие терминальной стадии почечного континуума.

Рекомендация 2.2

Диагноз ХБП должен выставляться пациенту на основании следующих критериев:

1) выявление любого маркера и/или фактора патогенеза повреждения почек, сохраняющегося в течение 3 и более месяцев;

2) выявление двух маркеров и/или факторов патогенеза повреждения почек, сохраняющихся в течение 1 и более месяцев;

3) выявление одновременно 3 и более маркеров и/или факторов патогенеза повреждения почек в двух последовательно взятых в течение 24-48 ч. анализах биологических жидкостей;

4) обнаружение необратимых структурных изменений и/или факторов патогенеза (например, очаговая и/или диффузная инфильтрация коркового слоя агранулоцитами) в почечной паренхиме при помощи средств световой и/или электронной микроскопии в биоптатах, полученных в результате прижизненной нефробиопсии;

5) обнаружение при визуализирующих методах исследования нефропатий, характеризующихся яркими макроструктурными изменениями;

При снижении у пациента СКФ более чем на 1/3 от первоначально установленного при первичном обследовании уровня вне зависимости от наличия других маркеров или факторов патогенеза поражения почечной паренхимы.

Рекомендация 2.3

У животных, больных ХБП, недопустимо использовать только уровень креатининемии и/или расчет клиренса эндогенного креатинина для оценки СКФ. Если эти показатели находятся в пределах нормы, то это не может являться единственным основанием для того, чтобы не выставить пациенту какой-либо нефрологический диагноз и не назначить ему необходимую ренопротективную терапию. Определение СКФ только по уровню креатинина сыворотки крови очень часто приводит к существенному завышению этого показателя, в результате чего животные, нуждающиеся в органопротективном лечении по жизненным показаниям, его не получают.

С другой стороны, повышение уровня креатининемии выше 220 ммоль/л обычно свидетельствует о грубом нарушении функции почек и значимом снижении СКФ (за исключением случаев постренальной почечной недостаточности).

Комментарий

Сбор анамнеза и физикальные исследования на ранних стадиях течения большинства нефропатий у собак и кошек малоинформативны прежде всего из-за отсутствия каких-либо клинических проявлений, что является следствием колоссальных компенсаторных возможностей почек. Поэтому по возможности более ранняя лабораторная диагностика снижения почечной функции – это одна из приоритетных и вместе с тем наиболее трудноисполнимых задач современной ветеринарной нефрологии.

Самые достоверные сведения об экскреторных возможностях почек и, следовательно, о функциональном состоянии почечной паренхимы в целом дает определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (Von Hendy-Willson VE, Pressler BM. An overview of glomerular filtration rate testing in dogs and cats. Vet J. 2011 May; 188(2): 156-65. An overview of glomerular filtration rate testing in dogs and cats).

Но на сегодняшний день нет ни одного метода определения СКФ у животных, который мог бы быть признан идеальным как с точки зрения достоверности, так и c точки зрения доступности и простоты проведения. «Наиболее точными являются выделительные методы оценки функции почек – по клиренсу экзогенных веществ: инулина, 51Cr?ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), 99mTcDTPA (диэтилентриаминопентауксусная кислота),¹²⁵I?йоталамата или йогексола, которые вводятся в кровь. Они остаются «золотым стандартом» измерения СКФ, однако техническая сложность и трудоемкость, необходимость введения чужеродного вещества в кровь и высокая стоимость ограничивают их применение. В настоящее время они используются в научных исследованиях, а также в клинических ситуациях, когда требуется максимально точное определение СКФ. Клиренсовые методы исследования СКФ с использованием экзогенных веществ являются стандартными для проверки точности всех других методов».

В связи с большими трудностями как в определении СКФ с помощью «золотых стандартов», так и клиренса эндогенного креатинина наиболее часто в клинической ветеринарной практике определение уровня почечной функции производится с помощью уровня креатинина сыворотки крови.

Из теоретических предпосылок, благодаря которым креатинин широко используется для диагностики почечной недостаточности, можно выделить только две: клиренс креатинина практически идентичен СКФ, рассчитанной по «золотому стандарту» для этого показателя, и скорость выведения креатинина у каждого конкретного животного примерно постоянна во времени. Но и здесь есть очень существенное «но». Фундаментальная физиология говорит о том, что верно это только для пациентов, у которых СКФ снижена не более чем на 25%, т.е. у практически здоровых животных или, во всяком случае, у тех, у которых напрочь отсутствуют какие-либо клинические признаки нефропатии (стоит напомнить и о том, что и животные, и человек могут прекрасно себя чувствовать лишь с одной здоровой почкой, а в этом случае СКФ, само собой разумеется, снижена, по крайней мере, на 50%).

Кроме того, скорость экскреции креатинина, относительно постоянная у людей, имеет выраженные внутривидовые различия у мелких домашних животных из-за большого количества разнообразных пород кошек и собак, у которых вес мышечной массы может различаться более чем в сто раз.

Также многочисленные исследования показывают, что определение уровня почечной функции по уровню креатининемии является очень неточным и грубым и, следовательно, некорректным, особенно на доклиническом и заключительном (уремическом) этапах почечного континуума.

При расчете СКФ по уровню креатинина сыворотки крови невозможно учесть большое количество разнообразных факторов, влияющих на его кинетику, таких, например, как изменение величины массы скелетных мышц, сокращение которых и обусловливает его образование, существенные различия в объеме канальцевой секреции и экскреции через стенку ЖКТ (это так называемый внепочечный путь элиминации, на который может приходиться до 2/3 выделения креатинина из организма) у болеющих и здоровых животных и т.д.

К тому же следует учитывать очень широкий диапазон нормальных концентраций креатинина в сыворотке крови у животных (например, у гончих собак верхняя граница его нормы находится в пределах 220 ммоль/л, что соответствует III степени ХБП по классификации IRIS[5]). Это обстоятельство зачастую позволяет повыситься его уровню у пациента более чем в 2-3 раза, прежде чем достигнет верхней границы нормы (т.е. нефропатия интенсивно прогрессирует, но из-за исходно низкого уровня креатининемии диагностирована она может быть лишь другими методами).

Рекомендация 2.4

Предсказывающие (расчетные) формулы, используемые в медицине человека, одной из переменных в которых является уровень креатинина сыворотки крови, по целому ряду причин не могут быть использованы для расчета уровня СКФ у животных.

Комментарии

В медицине человека начиная с 70-х годов ХХ века делаются попытки разработки формулы, которая бы позволила, учитывая уровень креатининемии и ряд других показателей, вывести расчетную СКФ, имеющую минимальную степень смещения и прецизионностиотносительно результатов ее измерений методами, отнесенными к «золотому стандарту». На сегодняшний день такие формулы существуют (например, из исследования MDRD (Modifcation of Diet in Renal Disease) [Levey AS и соавт., 1999] и принадлежащее тем же авторам уравнение из исследования CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation, Levey AS etal. 2011). Но напрямую инсталлированы на животных эти формулы быть не могут, поскольку обязательными переменными в них являются пол и расовая принадлежность человека. Кроме того, даже для человека существует ряд ситуаций, когда и эти расчетные формулы применены быть не могут (беременность, крайние размеры тела, ампутированные конечности и т.д.)

Аналогичных же формул, разработанных специально для животных и статистически подтвержденных на более или менее большой группе пациентов (в исследовании CKD-EPI приняло участие более 8254 человек, а затем выводы разработчиков были проверены в различных нефрологических центрах), на сегодняшний день не существует.

Рекомендация 2.5

У каждого животного, попадающего в группу риска развития нефропатий, необходимо измерять уровень альбуминурии или протеинурии, так как эти состояния имеют не только важное прогностическое значение и определяют тактику лечения, но и являются важными факторами патогенеза (прогрессирования) ХБП.

Рекомендация 2.6

Для оценки степени альбуминурии или протеинурии необходимо исследовать уровень этих показателей в суточной моче или определять соотношение альбумин/креатинин (A/CU) или общий белок/креатинин (P/CU) в разовой порции мочи (для собак предпочтительнее в утренней, для кошек – в любой, полученной в течение суток).

Уровень альбуминурии/протеинурии должен регулярно определяться у всех кошек старше 6-месячного возраста (или даже раньше, если животное переболело какой-либо вирусной инфекцией[6]), а также у собак, имеющих состояния (например, ожирение) или заболевания, предрасполагающие к развитию первично- или вторично-хронических нефропатий (острые почечные поражения, сахарный диабет, артериальная гипертензия, переболевание кровепаразитарными заболеваниями и/или лептоспирозом в анамнезе и т.д.).

Комментарий

Скрининг и диагностика ХБП у собак и кошек в настоящее время не могут быть основаны только на расчете СКФ, поскольку методы её определения сложны и имеют высокую стоимость. Кроме того, нормальный уровень СКФ у животных остается предметом дискуссии, а ее, даже и значительное, снижение, особенно у пациентов старших возрастных групп, далеко не всегда однозначно говорит о заболевании почек, особенно при отсутствии других маркеров/факторов патогенеза нефропатий.