Радиопротекторы, их классификация и химическая структура.

Большинство наиболее эффективных радиопротекторов принадлежит к 2-м классам химических соединений: •меркаптоалкиламинам (аминотиолы) и другим серосодержащим соединениям •индолилалкиламинам.

Простейшим эффективным радиопротектором из класса аминотиолов является 2-меркаптоэтиламин (другие названия – МЭА, цистеамин, меркамин): МЭА является продуктом декарбоксилирования аминокислоты цистеина и более эффективным радиопротектором (ФИД = 1,7) чем цистеин. МЭА в кол-ве 150 мг\кг за 5-15 мин перед облуч. их в минимальной абсолютно летальной дозе позволяет предотвратить гибель 80-100% животных! Обнаружение радиозащитных свойств МЭА стимулировало огромный интерес к поиску эффективных радиопротекторов среди серосодержащих химических соединений, особенно среди аналогов МЭА, в которых варьировало число атомов углерода между атомами серы и азота, а также подвешивались различные химические группировки к аминной и тиольной группе: RN—(CH2)_n—SR (общая структура)

Среди препаратов из класса индолилалкиламинов в качестве наиболее эффективных радиопротекторов можно выделить производные триптамина: Мексамин (хлорид 5-метокситриптамина). ФИД = 1.7 для 30-дневной выживаемости у мышей. Серотонин (5-гидрокситриптамина). ФИД = 1.7 для 30-дневной выживаемости у мышей. Сам триптамин проявлял слабую радиозащитную эффективность. Радиозащитное действие индолилалкиламинов связывают, в основном, с индукцией гипоксии в организме вследствие их вазоконстрикторного (сосудосуживающего) действия и, возможно, с перехватом свободных радикалов.

Критерии защитного действия радиопротекторов. Отличия стимуляторов радиорезистентности от радиопротекторов. Фактор изменения дозы (ФИД).

Радиопротекторы - вещества, которые при профилак­тическом применении способны оказывать защитное действие, проявляющееся в сохранении жизни облученного организма или ослаблении степени тяжести лучевого поражения с про­лонгацией состояния дееспособности и сроков жизни.

Противо­лучевой эффект для радиопротекторов- основной. Развивается в первые ми­н. или часы после введения, сохраняется на протяжении от­носительно небольших сроков (до 2-6 ч) и проявляется в условиях импульсного и других видов острого об­лучения. Действие р/протекторов направлено на защиту костного мозга и других гемопоэтических тканей, по­этому препараты этой группы целесообразно применять для профилактики поражений, вызываемых облучением в «костно­мозговом» диапазоне доз (1-10 Гр.).

Радиозащитная активность радиопротекторов оценивается обычно в единицах фактора изменения дозы (ФИД - отношение доз, вызывающих равнозначный биологический эффект при использовании пре­парата и в облученном контроле). Все радиопротекторы имеют ФИД>1. Важным показателем также является продолжительность и терапевтическая широта (отношение летальной дозы к дозе, вызывающей защиту). Чем больше терапевтическая широта, тем меньше нежелательный эффект. Под радиозащитным эффектом понимают снижение частоты и тяжести постлучевых повреждений, уникальных биомолекул и стимуляцию процессов их пострадиационной репарации. Радио­защитный эффект связан с возможностью снижения косвенно­го (обусловленного избыточным накоплением в организме продуктов свободно-радикальных реакций: активных форм ки­слорода, оксидов азота, продуктов перекисного окисления липидов) поражающего действия ионизирующих излучений на критические структуры клетки — биологические мембраны и ДНК. Противолучевой эф­фект радиопротекторов на клеточном уровне осуществляется путем снижения поражающего действия ионизирующих излучений главным образом на стволовой пул гемопоэза, предопределяет большую интенсивность репаративных и регенеративных про­цессов и, в конечном итоге, скорость восстановления всей гемопоэтической системы.

Стимуляторы радиорези­стентности -соединения природного и синтетического про­исхождения, способные повышать устойчивость организма к облучению, отличающиеся от радиопротекто­ров. В отличие от радиопротекторов стимуляторы радиорези­стентности:

1) оказывают противолучевой эффект не только при остром, но и при пролонгированном (фракционированном) облучении; 2) проявляют радиозащитное действие при облучении в дозах, не превышающих СД₅₀-зо, а при дальнейшем увеличении дозы их активность резко снижается; 3) обладают широким спектром фармакологических свойств, среди которых противолучевая активность часто не является основной.

Большинство препаратов этой группы сохраняют свою противолучевую активность в условиях как про­филактического, так и лечебного применения. Все средства повышения радиорезистентности организма разделяют на две основные группы:

— средства защиты от поражающих доз облучения (препараты, обладающие достаточно выражен­ным противолучевым действием, то есть способные предупре­ждать или ослаблять ближайшие последствия внешнего облу­чения в дозах, вызывающих острую лучевую болезнь);

— средства защиты от субклинических доз облуче­ния (средства, имеющие относительно низкую противолучевую активность, но способные снижать выраженность неблагоприятных последствий облучения в дозах, не вызывающих развития кли­нических проявлений лучевой патологии).

98. Механизмы защитного эффекта: изменение физико-химических свойств биомолекул, гипотеза "биохимического шока", "сульфгидрильная" гипотеза.

Сульфгидрильная гипотеза. В большом числе эксп-ых исследований установлено, что наблюдаемое под влиянием протекторов повышение радиоустойчивости объектов сопровождается увеличением содержания в них эндогенных сульфгидрильных групп. Речь идёт не о привнесённых тиоловых группах, а о повышении их эндогенного содержания, что дало основание рассматривать сульфгидрильные группы как естественные протекторы.

В пользу данной точки зрения свидетельствуют многочисл. факты корреляции содержания тиолов и РЧ, полученные Граевским в экспериментах на изолированных клетках, кл костного мозга и селезёнки, опухолевых кл, нормальных кл на разных стадиях жизненного цикла.

Док-ом справедливости гипотезы считали также возможность уменьшения устойчивости кл к облучению при снижении содержания в ней эндогенных тиолов с помощью хим соед-ий.

Гипотеза бх шока. Бак и Александер обратили внимание на связь защитного эффекта тиолов с изменениями. Происходящими под их действием в кл. Оказалось, сто различные морфологические и функциональные сдвиги коррелируют по времени и степени выраженности с защитным эффектом. К числу таких сдвигов относятся: ингибирование метаболических реакций. Исчезновение крист в митохондриях и размытие матрикса, нарушение проницаемости плазматических мембран и др. комплекс этих изменений (бх шок) наблюдался только для тех SH-соединений и их конц-ий, которые оказывают эффективную защиту.

Изменение физико-химических свойств биомолекул. Согласно представлениям Эйдуса, бх шок лишь частный случай общей неспецифической реакции клеток на действие любых повреждающих агентов. Суть: в клетках содержится много низкомолекулярных соединений, которые неравномерно распределены в отсеках ЭПР и органоидах. Их компартментализация поддерживается системой внутриклеточных мембран, противодействующих диффузному выравниванию конц-ии этих веществ в кл. Модифицирующие агенты по-разному влияют на диффузию и активный транспорт, равновесие сдвигается, нарушается компартментализация низкомолекулярных соединений, и они распространяются по всей клетке, нивелирую различия в своих локальных конц-ях. В результате ингибируются ферментативные процессы из-за уменьшения конформационной подвижности белковых молекул.

Т.о., ослабление и усиление радиационного повреждения кл не просто сводится к физико-химическим процессам, а связаны с метаболическими изменениями.