Активаторы и корректоры метаболизма

Фармакологические свойства и терапевтическая эффективность ЛС данной группы определяются в основном биологической ролью нуклеотидов, фосфатов, аминокислот и других субстратов, активаторов, регуляторов метаболических реакций. Одни из них обладают выраженным антиоксидантным действием, другие улучшают метаболизм и энергообеспечение тканей, восстанавливают трофику и стимулируют процессы регенерации, уменьшают гипоксию, активируют обмен веществ в тканях (прил. 5).

Однако следует отметить, что эффективность подобных препаратов при различных заболеваниях внутренних органов, и в частности ИБС, продемонстрирована лишь в небольших исследованиях. Поэтому их применение часто относят к лечебным мероприятиям с недоказанной эффективностью.

К метаболическим препаратам для системного применения можно также отнести биогенные стимуляторы: женьшень, пантокрин, элеутерококка корневища и корни, алоэ древовидного листья, гумизоль^*, маточное молочко (апилак^*), мелатонин и др.

Аденозина фосфат

Аденозина фосфат (АМФ) - компонент адениловой системы; его биологическая роль:
• активация в анаэробных условиях ряда ферментов цикла Кребса, усиление ресинтеза АТФ с одновременным торможением гликолиза;
• в качестве пуринового нуклеотида способствует синтезу нуклеиновых кислот и, следовательно, синтезу белков;
• входит в состав важнейших дыхательных коферментов-перенос- чиков электронов и протонов в начальных звеньях цепи тканевого дыхания (НАД, НАДФ и ФАД);
• энергетическое обеспечение процессов синтеза - предшественник макроэргических соединений (образование АДФ и АТФ происходит при фосфорилировании АМФ);
• участвует в регуляции углеводного обмена.

Он способен проникать в клетки. Поступая в организм, аденозина фосфат (фосфаден^*) не может сразу включиться в макроэргический пул - вначале метаболизируется до аденозина. Последний обладает биологической активностью - происходит расширение артериальных капилляров, что влечёт активацию обмена за счёт повышения притока кислорода, увеличение синтеза АТФ. Кроме того, аденозин может включаться в синтез макроэргов.

В то же время при достаточном количестве АТФ в клетке происходит переход аденозина фосфата не в аденозин, а в инозинмонофосфат, метаболизирующийся иначе. По совокупности свойств аденозин можно отнести к анаболическим веществам.

Показания к применению. Препарат применяют с целью улучшения периферического кровообращения, а также для восстановления анаболических процессов и микроциркуляции при острых и хронических заболеваниях миокарда.

Способ приёма и дозы. Назначают per os в таблетках в разовой дозе 25-50 мг, при суточной - до 300 мг. Продолжительность курса - 15-30 дней (при необходимости лечение повторяют с интервалом в 5-7 дней).

Инозин

Инозин (рибоксин^*) - нуклеотид, содержащий в качестве пуринового основания гипоксантин. При введении в организм препарат расщепляется на рибозу и гипоксантин. Последний затем реагирует с пирофосфорилированной рибозой с образованием нуклеотида - инозинмонофосфата. Не исключена возможность и прямого его образования фосфорилированием инозина (хотя фермент, необходимый для такой реакции, пока не обнаружен).

Инозинмонофосфат занимает особое место в процессе биосинтеза пуриновых нуклеотидов в организме: образуется первым и служит предшественником синтеза остальных пуриновых нуклеотидов (АМФ, гуаниловая и ксантиловая кислота).

Инозин, поступая в плазму крови, может разрушаться до гипоксантина. Он, захватываясь эритроцитами, повышает в них содержание 2,3-ДФГ, тем самым облегчая диссоциацию кислорода из оксигемоглобина, что способствует улучшению обмена кислорода в организме. В тех случаях, когда в клетках недостаточно сорбита, инозин может служить источником его синтеза. Разрушаясь в печени до гипоксантина, инозин включается в энергетический пул как его субстрат, улучшая функцию гепатоцитов.

Показания к применению. Инозин, подобно аденозина фосфату, применяют как корректор анаболических процессов при острых и хронических заболеваниях миокарда.

Способ приёма и дозы. Назначают per os по 0,2-0,4 г 3 раза в сутки, часто - в сочетании с калия оротатом. При необходимости используют 2% раствор в ампулах по 10 и 20 мл. Содержимое ампул вводят внутривенно медленно или капельно один раз в день.

Трифосаденин

Трифосаденин (кислота аденозинтрифосфорная, АТФ) - трифосфорный эфир аденозина, содержащий аденин, рибозу и три остатка фосфорной кислоты. Сложен и многообразен путь включения экзогенного АТФ в биоэнергетические процессы организма. Во-первых, большое количество фермента АТФазы сразу подвергает его метаболизму. Во-вторых, в процессе дальнейшей биотрансформации, зависящей от состояния ферментных систем организма, происходит включение метаболитов экзогенно введённого АТФ по пути или аденозина фосфата, или инозина. Эффект от введения стандартной дозы трифосаденина (20 мг) ниже, чем от чем описанных ранее нуклеотидов. Так как при её метаболизме образуется меньше активных продуктов, АТФ в больших дозах вводить нельзя из-за роста числа побочных реакций. Наиболее эффективна АТФ, как и другие нуклеотиды, в комплексе с коферментами и витаминными препаратами.

Показания к применению - ИБС, астенические состояния, вегетативно-сосудистая дистония, т.е. тогда, когда необходима умеренная коррекция процессов микроциркуляции путём изменения капиллярного кровообращения, активации синтеза адениловых нуклеотидов в неизменённых системах.

Способ приёма и дозы. Препарат вводят внутримышечно по 1- 2 мл/сут 1% раствора в течение 2-4 нед.

Триметазидин

Препарат поддерживает метаболизм клетки во время ишемии за счёт сохранения её энергетического потенциала, коррекции нарушений ионного транспорта, препятствия действию свободных радикалов. Способствует сохранению энергетического потенциала митохондрий, уменьшает внутриклеточный ацидоз, вызванный гипоксией, сохраняет внутриклеточный Ca²+, препятствует увеличению его концентрации в цитозоле. Значительно снижает перекисное окисление мембранных липидов. Триметазидин оказывает действие только на клетки, вовлечённые в патологический процесс. В физиологических условиях заметного действия на ткани не выявлено. В терапевтической концентрации увеличивает электрический потенциал ишемизированного миокарда и уменьшает выход креатинфосфокиназы. Триметазидин уменьшает величину некроза и степень структурных изменений ткани при инфильтрационном отёке от сильной гипоксии.

Показания к применению. В отличие от других ЛС указанной группы в ряде многоцентровых контролируемых исследований у триметазидина обнаружена антиангинальная эффективность при стабильной стенокардии напряжения.

Способ приёма и дозы. Начальная доза препарата - per os 20 мг 3 раза в сутки. Создана пролонгированная форма триметазидина (предуктал МВ^*) - принимают по 35 мг 2 раза в сутки. Пациенты хорошо переносят лечение, побочные эффекты возникают крайне редко и слабо выражены. Отсутствуют данные о несовместимости триметазидина с другими ЛС. Он не взаимодействует с антикоагулянтами, гликозидами, диуретиками. В настоящее время не выявлено противопоказаний к применению препарата.

АНТИОКСИДАНТЫ

Наиболее интенсивно процессы свободнорадикального окисления происходят в фосфолипидном среднем слое мембраны клеток. Процессы перекисного окисления липидов в здоровом организме протекают сбалансированно. В норме образование свободных радикалов происходит в небольшом количестве. Однако их концентрация возрастает при любом патологическом процессе прямо пропорционально тяжести состояния. Под влиянием различных повреждающих факторов происходит разобщение процессов окислительного фосфорилирования и тканевого дыхания. Атомарный кислород утрачивает роль акцептора электронов в дыхательной цепи, снижается выработка АТФ и креатинфосфата в тканях - возникает дефицит энергии. Снижается поляризация клеточных мембран, увеличивается проницаемость цитоплазматических и лизосомальных мембран, что приводит к выходу в межклеточную жидкость ионов K+ и лизосомальных ферментов, деполяризации клеточной мембраны. Снижение её заряда способствует активации потенциалзависимых Ca²+-каналов и поступлению ионов Ca²+ внутрь клетки. Изза недостатка АТФ происходит нарушение работы кальциевого насоса, обычно удаляющего ионы из клетки, не происходит их депонирования в ЭПР, митохондриях и т.д. Ионы свободного внутриклеточного Ca²+ увеличивают активность протеаз, липаз, в частности фосфолипазы A₂ (под её влиянием из фосфолипидов мембраны происходит высвобождение свободных жирных кислот, особенно арахидоновой).

В здоровом организме действует защитный механизм (например, ферменты: каталазы, пероксидазы, супероксидизмутазы - и так называемые «ловушки радикалов»: витамины A, C, E, глутатион, серосодержащие соединения, биогенные амины, эссенциальные микроэлементы).

Оценить интенсивность процесса перекисного окисления липидов можно, определяя концентрацию малонового диальдегида в плазме крови и мембранах клеток.

Антиоксидантный статус клетки зависит от интенсивности свободнорадикального окисления и антиокислительной активности.
К антиоксидантам относят соединения различной химической природы, способные тормозить или устранять свободнорадикальное окисление органических веществ молекулярным кислородом в организме человека.

Механизмы действия антиоксидантных препаратов:

• изменения структуры мембраны, приводящие к ограничению доступа окислителей к ненасыщенным жирным кислотам;

• повышение активности эндогенных антиоксидантных систем (глутатионредуктазы, каталазы);

• прямое взаимодействие со свободными радикалами кислорода с устранением их активности;

• связывание катализирующих свободнорадикальные реакции ионов Fe²+ и Cu²+.

В медицинской практике в качестве антиоксидантов наиболее часто используют витамины A, C, E, препараты, содержащие фосфолипиды и микроэлементы (Se, Zn).

Витамин A

Антиоксидантные свойства ретинола: препятствует окислению цистеина; обеспечивает нормальное функционирование поверхностного эпителия (не допускает чрезмерного ороговения); препятствует канцерогенному действию бензпирена путём торможения микросомального окисления; замедляет фотохимические свободнорадикальные реакции.

Витамин C

Аскорбиновая кислота во взаимодействии с токоферолом и глутатионом - главный компонент биологической антиоксидантной системы. Обеспечивает движение восстановленных пиридиннуклеотидов через токоферол на «гашение» свободных радикалов (реакция - нейтрализация первичного радикала). Витамин C - физиологический антиоксидант, защищающий организм человека от «простудных» заболеваний и старения. Особенно его антиоксидантный эффект заметен при поражениях лёгких, протекающих с усилением свободнорадикального окисления (пневмония, бронхиальная астма, хронические неспецифические заболевания).

Витамин E

Молекулы витамина E взаимодействуют с пероксидными радикалами липидов, восстанавливая их в гидропероксиды, но сами при этом превращаются в токоферолхинон, экскретируемый затем почками. Таким образом, витамин E сохраняет целостность и функциональную активность клеточных мембран, останавливая процесс образования перекисей липидов. Молекулы витамина в комплексе с Se и полиненасыщенными жирными кислотами (преимущественно с арахидоновой) входят в состав биологических мембран. Сохраняя жирные кислоты в мембранах тромбоцитов и препятствуя образованию эндоперекисей и предшественников простагландинов, витамин E ограничивает процесс их агрегации (тем самым снижает риск прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы).

Кофермент Q₁₀

Кофермент Q₁₀ (КoQ₁₀), увеличивая синтез АТФ, стимулирует процессы клеточного дыхания в кардиомиоцитах. Оказывает клинически значимое антиоксидантное защитное действие. Предохраняет мембраны кардиомиоцитов от перекисного окисления. Сокращает зону повреждения миокарда в условиях ишемии и реперфузии. КoQ₁₀активирует Na+-К+-АТФазу, что нормализует процесс реполяризации мембран и, таким образом, препятствует удлинению интервала Q-T.

Водорастворимая форма убихинона обладает более высокой биодоступностью по сравнению с жирорастворимой.

Сочетание кофермента Q₁₀ и витамина E препятствует развитию атеросклероза, воздействуя на липопротеиды низкой плотности. Препарат стимулирует метаболические процессы, повышает переносимость физических нагрузок.

Янтарная кислота

Янтарная кислота повышает активность антиоксидантной системы клетки за счёт восстановления глутатиона и активности витамина E и КoQ₁₀, ферментов антиоксидантной защиты (глутатионпероксидазы и каталазы).

Селен

Se - компонент глутатионпероксидазы, разрушающей эндоперекиси, образовавшиеся при перекисном окислении липидов (табл. 23-11). Витамин E не заменяет Se, так как тот и другой действуют на различ-

Таблица 23-11. Суточная доза Se в зависимости от возраста

ные звенья патогенеза перекисного окисления липидов. Однако они обладают синергизмом и при совместном назначении их дозы можно снижать. В настоящее время приоритетную позицию занимают препараты, в которых Se содержится в виде комплекса с биолигандами (природными носителями микроэлементов): в дрожжах - триовит*; в водорослях - спирулина, с гуминовыми кислотами (табл. 23-12).

Таблица 23-12. Se-содержащие лекарственные препараты, пищевые добавки и витамины

* Дозы препарата, требующие контроля селена в организме при курсовом назначении.

Свойства антиоксидантов обнаружены у некоторых микроэлементов: Mo, Ni, W, Zn.