Препараты, применяемые при аллергических реакциях немедленного типа. Классификация. Характеристика основных групп, препаратов

Аллергические болезни распространены во всём мире, независимо от географического положения, а их количество постоянно растет. По статистике от 10% до 20% людей страдают аллергическими заболеваниями. В развитии аллергических заболеваний важную роль играет иммунная система. В связи с этим понятен интерес к лекарственным препаратам, с помощью которых можно корректировать нарушения физиологических механизмов иммунной системы.

В самых общих чертах иммунный ответ состоит из следующих этапов:

1. Макрофаг захватывает антиген, перерабатывает его определенным образом, что облегчает последующий контакт с ним T- и B-лимфоцитов и передает им информацию об антигене.

2. Лимфоциты, после взаимодействия с макрофагом, превращаются в бласты, клетки, способные к дифференцировке.

3. В результате дифференцировки B-лимфоцит превращается в плазматическую клетку, обладающую способностью продуцировать иммуноглобулины (антитела) и выделять их в межклеточную жидкость (humor). Антитела обеспечивают гуморальный иммунитет, при высокой степени развития которого развиваются реакции немедленного типа.

4. T-лимфоциты после бласттрансформации способны увеличивать популяцию T-киллеров (от англ. killer - убийца). Они обладают способностью распознавать клетки, несущие чужеродные антигены. T-киллеры способны вызывать лизис таких клеток при помощи лимфокинов. В связи с этим данную популяцию Т-лимфоцитов называют цитотоксическими лимфоцитами или киллерами. Т-лимфоциты обеспечивают клеточный иммунитет, при высокой степени развития которого возникают аллергические реакции замедленного типа.

Кроме этого, Т-хелпер (англ. help - помощь), с помощью специфического и неспецифического сигналов помогает включению В-лимфоцитов в антителогенез.

Т-супрессор (англ. supressor - подавитель) способен тормозить это включение, останавливать развитие антителопродуцентов и обеспечивает развитие толерантности. Главная миссия Т-супрессоров, по-видимому, состоит в том, чтобы блокировать развитие иммунных реакций, блокировать выработку антител.

Т.о. Т-хелперы и Т-супрессоры выполняют функции основных регуляторов иммунной системы.

Благодаря их согласованной функции иммунная система обеспечивает защиту организма от бактерий, вирусов и паразитов; противораковую защиту и др. Нарушения функции иммунной системы приводит к развитию различных патологических состояний: возникновению злокачественных образований, аутоаллергических состояний, преждевременному старению.

ОБЩАЯ СХЕМА: СИСТЕМА ИММУНИТЕТА.

Первый этап Второй этап Третий этап Четвертый этап Пятый этап поглощение антигена и его переработки распознавание антигена и клетки предшественника бластогенез пролиферация продукция антител

Шестой этап эффекторные реакции

Подсистема независимая от тимуса Т-зависимая подсистема

МАКРОФАГ + АНТИГЕН

ß ß

Т-хелпер

Тсупрессор

ß

В-лимфоцит

ß

Бласт

ß

Плазматическая клетка

ß

Иммуноглобулины (антитела)

ß

Гуморальный иммунитет

ß

Аллергические реакции

немедленного типа Т-лимфоцит ß Бласт ß Т-киллер ß Клеточный иммунитет ß Аллергические реакции замедленного типа

Основной материал темы

Гипосенсибилизирующие средства - это лекарственные вещества, способные предупреждать или ослаблять клинические проявления повышенной чувствительности организма к различным аллергенам. Различают специфическую и неспецифическую гипосенсибилизацию. Специфическая гипосенсибилизация - это снижение чувствительности организма к аллергену путем введения больному того аллергена, к которому имеется повышенная чувствительность. Этот метод был предложен Нуном в 1911 году. Специфическую гипосенсибилизацию проводят только в том случае, когда известен аллерген. Последний вводят обычно подкожно в возрастающих концентрациях, начиная с минимальных. Ее проводят, например, при бронхиальной астме, поллинозе, крапивнице и других аллергических реакциях. Недостатком специфической гипосенсибилизации является то, что ее необходимо проводить в течение длительного времени (от 3-х до 5-ти лет), используя введение аллергена 1 раз в 2 - 3 недели.

Неспецифическая гипосенсибилизация - это снижение чувствительности организма к аллергену под влиянием лекарственных препаратов, отдельных видов физио- и курортного лечения. Применяют ее в тех случаях, когда специфическая гипосенсибилизация невозможна, а также при сенсибилизации организма к веществам невыясненой природы. Нередко неспецифическую гипосенсибилизацию применяют в сочетании со специфической.

Патогенез немедленных аллергических реакций.

Немедленные аллергические реакции (НАР) являются результатом взаимодействия антигена с антителом, в процессе которого высвобождаются биологически активные вещества (БАВ), например, гистамин, серотонин, брадикинин, ацетилхолин, гепарин, медленно реагирующая субстанция аллергии и др.

Механизм высвобождения гистамина и других БАВ.

При попадании антигена в сенсибилизированный организм, происходит его взаимодействие с реагином - иммуноглобулином Е (Ig-E) на поверхности мембран тучных клеток и базофилов. В результате активизируются ферменты (например, сериновая эстераза), приводящие к увеличению проницаемости мембраны для ионов кальция. Последние приводят к усилению синтеза циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ), с помощью которого высвобождается гистамин и другие БАВ (см. схему 2)

СХЕМА 2

КОМПЛЕМЕНТ

ß

Антиген + Е - Активация сериновой эстеразы

ß

МЕМБРАНА тучной клетки

ß

Ca++

цГМФ цАМФ Ü Фосфодиэстераза

Препятствует выделению

Гистамин и другие БАВ

Выделяющиеся БАВ приводят к возникновению немедленных аллергических реакций - спазм гладкой мускулатуры бронхов, падение АД и др. Освободившийся гистамин возбуждает два типа рецепторов в тканях Ги1- и Ги2-рецепторы (H1 и H2 -рецепторы). В результате взаимодействия с указанными рецепторами наблюдаются следующие эффекты (см. таблицу 1).

Таблица 1. Эффекты, возникающие под влиянием гистамина.

Стимуляция Н1 -рецепторов Стимуляция Н2 -рецепторов

1. Снижение АД (за счет 1. Усиление секреции соляной

расслабления капилляров). 2. Повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки. 3. Увеличение проницаемости сосудистого эндотелия и усиление экссудации. кислоты и желудочного сока. 2. Возбуждение ведущих узлов сердца. 3. Увеличение секреции в бокаловидных клетках бронхиол (выделение большого количества слизи). 4. Стимуляция Т-супрессоров (снижение иммунного ответа).

Классификация веществ, применяемых для неспецифической гипосенсибилизации.

I. ВЕЩЕСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА.

1. Средства, препятствующие высвобождению гистамина и др. БАВ.

а) Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, беклометазон).

б) Вещества, увеличивающие содержание эндогенных глюкокортикоидов (АКТГ, СИНАКТЕН-депо, ЗТИМИЗОЛ, ГЛИЦЕРАМ, ПРОСТАГЛАНДИН-Е1).

в) КРОМОЛИН-НАТРИЙ, (син. Интал), КЕТОТИФЕН (син. Задитен, Астафен, ПАРМИДИН и др.).

2. Вещества, препятствующие взаимодействию свободного гистамина с тканевыми рецепторами (классические антигистаминовые средства: ФЕНКАРОЛ,ДИАЗОЛИН, ТАВЕГИЛ, ДИМЕДРОЛ, ДИПРАЗИН, (син. ПИПОЛЬФЕН), ПЕРИТОЛ и другие).

3. Вещества, снижающие количество свободного гистамина (Гистаглобулин).

4. Средства, устраняющие общие проявления аллергических реакций типа анафилактического шока.

а) Средства, устраняющие бронхоспазм:

-неселективные b-адреномиметики: АДРЕНАЛИН, ИЗАДРИН, ЭФЕДРИН.

-специфические b-2-адреномиметики: Сальбутамол (син. ВЕНТОЛИН, САВЕНТОЛ), БЕРОТЕК (син. Фенотерол, Партусистен), ТЕРБУТАЛИН, БЕРОДУАЛ и другие.

-М-холинолитики - атропинсодержащие препараты: Атровент (син. Ипратропиума бромид), Тровентол и другие.

-производные ксантина: Эуфиллин, Теофиллин, Метилизобутилксантин, Эудур, Теодур, Теопек, Астмодизин и другие.

б) Вещества, применяемые при коллапсе:

a-адреномиметики: Норадреналин, Мезатон и другие.

5. Вещества, уменьшающие повреждения тканей: Глюкокортикоиды.

II. ВЕЩЕСТВА ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА.

1. Вещества избирательно подавляющие функцию иммунокомпетентных клеток. а)Избирательно подавляющие функцию Т-лимфоцитов: ЦИКЛОСПОРИН-А, ФК-506.

б) Избирательно подавляющие функцию В- и Т-лимфоцитов: АЛС (антилимфоцитарная сыворотка), АЛГ (антилимфоцитарный глобулин).

2. Вещества, подавляющие разные этапы иммуногенеза (преимущественно клеточный иммунитет).

а) Глюкокортикоиды.

б) Цитостатики (противоопухолевые средства).

3. Средства, уменьшающие повреждение тканей.

а) Глюкокортикоиды.

б) Ненаркотические анальгетики, эффективны в острую фазу воспаления.

Как показали клинические наблюдения, при аллергических расстройствах определенной локализации, помогают только определенные препараты, а не вся группа противоаллергических средств. Поэтому их необходимо классифицировать не только по механизму действия но и по клиническому применению. Это ясно указывает на различие развития и протекания тех или иных аллергических реакций.

Из веществ, эффективных при всех видах аллергий, можно назвать препараты глюкокортикоидов.

ФАРМАКОДИНАМИКА ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕДЛЕННЫХ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ.

Механизм действия.

1. Уменьшают образование гистамина и блокируют процесс его выделения по схеме: Глюкокортиокоиды стимуляция Аденилатциклазы увеличение концентрации цАМФ в тучных клетках угнетение высвобожденного гистамина и др. БАВ. Усиливают активность гистаминазы (диаминоксидазы), фермента, разрушающего гистамин, а также усиливают процесс связывания гистамина с белком (гистаминопексия). Понижают чувствительность H1-рецепторов к гистамину.

2. Тормозят миграцию стволовых клеток, макрофагов, В- и Т-лимфоцитов.

3. Снижают фагоцитоз и кооперативное взаимодействие В- и Т-лимфоцитов.

4. Тормозят активность комплемента, препятствуя образованию комплекса антиген-антитело.

5. Ускоряют дифференцировку (созревание) Т-супрессоров (в малых дозах).

Перечисленные свойства глюкокортикоидов позволяют отнести их к мощным гипосенсибилизирующим средствами, способным купировать и предупреждать возникающие немедленные аллегические реакции. Для этого чаще используются синтетические аналоги естественных гормонов - преднизолон, дексаметазон, беклометазон и др., обладающие меньшим побочным действием.

Препараты применяют внутрь, ингаляционно и парэнтерально. Более рационально применять их дифференцировано. Например, при недостаточной функции надпочечников, их вводят с целью резорбтивного эффекта. Но при локальной (тканевой) недостаточности, например, в легочной ткани, лучше

вводить ингаляционно (местно). В последнем случае вводят обычно Дексаметазон для ингаляций, а еще лучше Беклометазон. Дело в том, что введение глюкокортикоидов в виде ингаляций не исключает их резорбтивного действия, которое может при длительном применении, привести к ряду побочных реакций, характерных для этой группы препаратов.

Исключение составляет введение Беклометазона, ингаляционное введение которого не сопровождается резорбтивным действием, так как он не способен проникать через слизистую оболочку дыхательных путей. Препараты глюкокортикоидов являются незаменимыми средствами при оказании помощи в случае астматического статуса аллергической природы, когда применение b-адреномиметиков становится не эффективным. Дело в том, что аналоги глюкокортикоидов способны восстанавливать чувствительность b-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам (это так называемое пермессивное действие глюкокортикоидов).

В настоящее время продолжается поиск методов лечения, направленных на предупреждение угнетения или истощения функции коры надпочечников у больных бронхиальной астмой. С этой целью достаточно широко используется АКТГ. Однако наличие в его составе нативного белка, способного вызывать аллергические реакции, ограничивают возможности его использования. В качестве его заменителя применяют синтетический аналог АКТГ -- Синактен-депо, практически не вызывающий аллергических реакций

С целью улучшения функциональных возможностей коры надпочечников, у больных с бронхиальной астмой, показано введение лекарственных препаратов не относящихся к гормональным Большая роль в этом отношении принадлежит ЭТИМИЗОЛУ особенно для детей.

Механизм действия ЭТИМИЗОЛА

1. Блокирует аденозивные рецепторы.

2. Избирательно возбуждает структуры головного мозга, активирующие адренокортикотропную функцию гипофиза.Выделение АКТГ увеличивает синтез и выделение эндогенных глюкокортикоидов (см схему).

ЭТИМИЗОЛ

ß

АДЕНИЛАТЦИКЛАЗА

ß

цАМФ

ß

АКТГ

ß

Усиление синтеза и выделения глюкокортикоидов

3. Снижает чувствительность гипоталамических центров,реагирующих на уровень глюкокортикоидов циркулирующих в крови. Благодаря этому в крови у больного имеет место более высокий уровень глюкокортикоидов (это так называемая аутогормонотерапия).

4. Оказывает седативное действие на кору головного мозга Дело в том что ЭТИМИЗОЛ способствует выведению ионов натрия из нервных клеток коры. В связи с этим комбинация его с глюкокортикоидами является благоприятной.

Рационально также назначение веществ, принимающих участие в синтезе глюкокортикоидов: АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА, НАТРИЯ АДЕНОЗИНТРИФОСФАТ, ПРЕПАРАТЫ КАЛЬЦИЯ. Уровень

глюкокортикоидов в крови повышается также при закаливающих процедурах и выполнении физических упражнений любого рода.

Механизм действия КРОМОЛИНА НАТРИЯ(Син. Интал, Ломудал, Хромгликат)

1. Блокируя фермент фосфодиэстеразу, повышает концентрацию цАМФ в клетке, что приводит к снижению выделения гистамина и др. БАВ, С проницаемость мембран тучных клеток для ионов кальция, что также способствует увеличению концентрации цАМФ.

2. Снижает проницаемость мембран тучны клеток для ионов Са++, что также способствует увеличению концентрации цАМФ.

3. Блокирует гистаминовые рецепторы (H1).

4. Стимулирует Т-супрессоры.

5. Стимулирует b - адренореактивные структуры.

Выпускается КРОМОЛИН НАТРИЯ в капсулах, содержащих 20 мл. препарата в виде порошка. Он практически не всасывается из пищеварительного тракта, поэтому применяется исключительно в виде ингаляций. Содержимое капсулы распыляется в бронхи больного с помощью специального ингалятора — СПИНХАЛЕРА.

Максимальная концентрация препарата в крови возникает через 20 - 40 мин. после начала ингаляции. В связи с этим КРОМОЛИН НАТРИЯ не пригоден для купирования уже начавшегося приступа бронхиальной астмы. Он лишь предупреждает спазм бронхов при тех заболеваниях, при которых освобождение гистамина из тучных клеток занимает важное место в патогенезе болезни. Например при атопической (аллергической) бронхиальной астме.

Применяют его длительно, эффект наступает спустя 5 - 6 недель. Применение КРОМОЛИНА НАТРИЯ позволяет прекратить прием глюкокортикоидов у больных с бронхиальной астмой или значительно снизить их дозировку. Не следует назначать его детям до 5 лет и беременным женщинам.

Механизм действия КЕТОТИФЕНА (Задитен, Астафен).

1. Блокирует фосфодиэстеразу.

2. Снижает проницаемость мембран тучных клеток для ионов кальция.

3. Блокирует гистаминовые рецепторы (H1) и препятствует выходу гистамина из базофилов.

4. Активирует b -аденореактивные системы.

5. Стимулирует активность Т-супрессоров.

6. Снижает иммунологическую реактивность организма.

Выпускается КЕТОТИФЕН в таблетках, в капсулах, в виде сиропа. В связи с этим возможно его применение в самом раннем возрасте.

Механизм действия производных КСАНТИНА.

(Теофиллин, эуфиллин, теопек, аминофиллин, астмодизин, эудур, теодур)

1. Блокирует аденозиновые рецепторы, снимая тормозное влияние аденозина на освобождение катехоламинов из пресинаптического окончания.

2. Блокирует фосфодиэстеразу.

3. Способствует снижению концентрации свободного кальция в клетке.

4. Стимулирует образование Т- супрессоров.

5. Умеренно стимулирует синтез эндогенных глюкокортикоидов.

Благодаря упомянутому механизму действия производные ксантина хорошо снимают спазм бронхов, вызванный серотонином и гистамином.

Назначается обычно внутривенно (Эуфиллин) в виде 2.4% раствора.

Механизм действия противогистаминовых средств.

(блокаторы гистаминовых рецепторов: фенкарол, диазолин, тавегил, димедрол, кларитин и др.)

1. Противогистаминовые препараты блокируют HI-рецепторы, взаимодействуя с их активными центрами. Благодаря этому антигистаминные препараты устраняют или уменьшают эффекты гистамина.

Особенность механизма действия Фенкарола.

1. Кроме блокады H1-рецепторов, Фенкарол способствует спонтанному освобождению гистамина из тучных клеток, снижая содержание гистамина и его освобождение в ответ на попадание антигенов в организм.

2. Активирует диаминоксидазу (гистаминазу), инактивирует гистамин.

3. Стимулирует H2 - рецепторы Т- супрессоров, вызывая этим снижение иммунологической реактивности организма.

Угнетающее влияние на функцию ЦНС выражено у ДИМЕДРОЛА, ПИПОЛЬФЕНА (ДИПРАЗИН) и СУПРАСТИНА. В связи с этим упомянутые вещества нельзя применять в поликлинических условиях лицам, профессия которых требует внимания и быстрой реакции (водители). Им можно назначать препараты, не оказывающие снотворного эффекта — КЛАРИТИН, ФЕНКАРОЛ, ДИАЗОЛИН, ТАВЕГИЛ.

С клинической точки зрения в действии антигистаминовых средств выделяют 3 периода:

1. Период выраженного действия, который длится 10 дней.

2. Период толерантности, при котором снижается эффект препарата(продолжительность его 10-30 дней).

3. Период ухудшения, возникающий при применении препарата более 30 дней. В этом случае применяемое средство становится аллергеном и способно провоцировать возникновение аллергических реакций, ухудшая состояние больного.

Практический вывод: при использовании антигистаминовых средств следует менять их каждые 10 -15 дней.

ГИСТОГЛОБУЛИН

Этот препарат содержит гистамин, соединенный с g-глобулином в соотношении 1:2. Механизм его действия включает 3 момента:

1. Стимулирует Н2-рецепторы тучных клеток, повышая активность аденилатциклазы и уровень цАМФ.

2. Стимулирует Н2-рецепторы Т-супрессоров, вызывает усиление их активности.

3. Повышается процесс связывания гистамина с белками плазмы (гистаминопексия)

4. Поскольку гистоглобулин представляет собой полноценный антиген, он стимулирует выработку антител к гистамину. В связи с этим допускают, что введение гистоглобулина аналогично специфической гипосенсибилизации.

Назначают Гистоглобулин только в период ремиссии. Эффект наступает через 3-4 недели. Препарат противопоказан при обострении аллергических заболеваний и при лечении глюкокортикоидами.

ФАРМАКОДИНАМИКА ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАМЕДЛЕННОЙ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ (ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ).

Вещества, избирательно подавляющие функцию иммунокомпетентных клеток. ЦИКЛОСПОРИН-А

Вырабатывается некоторыми видами плесени. Субстанцию подвергают очистке и используют в клинике. ЦИКЛОСПОРИН-А - препарат нового поколения. Подавляет клеточный иммунитет, не вызывая при этом гибели Т-лимфоцитов. Важнейшей особенностью его является избирательность действия по отношению к Т-лимфоцитам, блокируя их функцию. Он угнетает образование и действие Интерлейкина II. При отмене этого препарата лимфоциты восстанавливают свои функции.

Щадящие свойства Циклоспорина особенно проявляются при пересадке печени, почек, поджелудочной железы, костного мозга. Из побочных явлений преобладает поражение почек.

В печати появились сообщения о препарате ФК-506, который в отличии от Циклоспорина, менее токсичен и способен остановить уже начавшееся отторжение трансплантанта (США).

Антилимфоцитарный глобулин и Антилимфоцитарная сыворотка также оказывают избирательное действие на иммунокомпетентные клетки. Антилимфоцитарный глобулин (АЛГ)- фракция сыворотки, получаемая из крови иммунизированных человеческими лимфоцитами животных (лошадей, овец, собак), специфически направленная против В- и Т- лимфоцитов. При оседании гетеролитических антител на мембранах лимфоцитов нарушается их функция: они утрачивают способность вызывать иммунные реакции.

Цитостатические препараты.

Для иммунодепрессивной терапии можно использовать любые гистостатики, однако, в клинике нашли широкое применение лишь метаболиты, алкиляторы и алкалоиды.

Антиметаболиты (АЗАТИОПРИН - син. ИМУРАН). Ввиду структурного сходства с физиологическими субстратами или коферментами тормозят синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), так как включаются в их синтез как "ложные" нуклеотиды.

Они активны по отношению к пролиферирующим клеткам, особенно к иммунобластам. Механизм действия алкилирующих соединений (ЦИКЛОФОСФАН) заключается в фиксации алкилирующих групп важными биологическими структурами, в частности нуклеиновыми кислотами. Например, в молекуле ДНК алкилирующие группы связываются с гуанином, что приводит к разрушению молекулы или ее деспирилизации. В результате прерывается необходимая для клеточного деления репликация ДНК.

В отличии от других цитостатиков, алкиляторы действуют в любой фазе клеточного цикла, а также на клетку, находящуюся в состоянии покоя.

Антибиотики (актиномицин С и D). Обладают выраженным цитостатическим эффектом благодаря влиянию на ДНК и РНК. Например, Актиномицин-D является хромопротеидом, который образует комплекс с удвоенной спиралью ДНК и тормозит таким образом деление клеток, а также угнетает зависящий от ДНК синтез РНК. В результате нарушается синтез Т-лимфоцитов в первую очередь.

Алкалоиды (Винбластин, Винкристин). Растительного происхождения используются для цитостатической терапии как митотические яды. Они блокируют митоз в стадии метафазы. Кроме того алкалоиды способны тормозить реакции синтеза белка зависящие от ДНК- РНК-полимераз. свое действие они оказывают в основном на лимфоциты.

Ненаркотические анальгетики (Ацетилсалициловая кислота, Вольтарен и др.) оказывают тормозящее действие на реакцию антиген-антитело, а также на транспорт антигена.

D-пенициламин - соединение с биологически активной тиоловой группой используется как комплексообразователь. Действие этого вещества обусловлено реакцией с дисульфидными мостиками макроглобулинов. Как полагают на основании этого он изменяет структуру иммуноглобулина-М (Ig-M) и подавляет гуморальные иммунные реакции.

ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ

Различают 3 основные группы

1. Биологические: гормоны тимуса (тимоптин, тимозин и др.), интерлейкины, монокины, фактор переноса, интерферон, гистамин, простагландины, тафгин, спленин, тактивин, миэлопид.

2. Микробные: Липополисахарид (ЛПС) - эндотоксин бактериальной клетки (кишечной палочки в первую очередь), бактериальный токсин (дифтерийный, столбнячный, холерный); микроорганизмы - палочка туберкулеза и ее компоненты (БЦЖ, муромилпептид), различные виды коринебактерий; вирусы (энтеровирусы); глюканы; бестатин.

3. Синтетические: Левамизол (декарис и его производные), полиэлектролиты (полианионы, поликатионы, полиамфолиты), производные инозиновой кислоты (изопринозин), синтетический мурамилдипептид и его аналоги, натрия диэтилдитиокарбамат, пармидин, дибазол и др.

4. Растительные: Эхинацея, Солодка.

Механизм действия иммуностимуляторов:

1. Влияют на разные этапы иммунного ответа - презентацию антигена, дифференцировку предшественников иммуноцитов, созревание лимфоцитов, продукцию, выделение и метаболизм различных интерлейкинов.

2. Изменяют число, локализацию и функции иммунокомпетентных клеток.

3. Влияют на регуляторные неиммунологические механизмы (эндокринная и нервная регуляция).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕВАМИЗОЛА.

Действие ЛЕВАМИЗОЛА во многом напоминает действие тимусных гормонов.

1. Очевидно он вступает во взаимодействие с рецепторами тимопоэтина на поверхности клеток и влияет на содержание внутриклеточных циклических нуклеотидов, повышая концентрацию цГМФ и уменьшая содержание цАМФ. Благодаря этому ЛЕВАМИЗОЛ увеличивает реактивность рецепторов Т-клеток.

2. Повышает активность фагоцитов, активизирует пролиферацию Т-клеток и нормализует повышенную функцию В-клеток.

В зависимости от фона, ЛЕВАМИЗОЛ способен либо стимулировать, либо угнетать иммунитет. Такие вещества называют иммуномодуляторами. Так, например, ЛЕВАМИЗОЛ стимулирует иммунитет за счет повышения функции Т-хелперов и фагоцитов. Угнетение иммунитета идет за счет стимуляции созревания Т-клеток в функционирующие клетки (Т-супрессоры), то есть усиливая активность Т-супрессоров.

Длительное применение иммуностимуляторов приводит к воникновению побочных эффектов со стороны ЖКТ, нервной системы, крови. Побочные эффекты практически отсутствуют при использовании иммуномодуляторов растительного происхождения, например, Эхинацея, Солодка.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

К противомалярийным средствам относят хлорохин (делагил*, хингамин*), гидроксихлорохин (плаквенил*, хлоквин*), фансидар, пириметамин (дараприм*, хлоридин*), хинин, примахин (авлон*).

Противомалярийные средства применяют для профилактики и лечения малярии - инфекционного заболевания, проявляющегося приступами лихорадки, анемией, увеличением печени и селезенки. Возбудители болезни (малярийные плазмодии) распространяются самками комаров рода Anopheles в географических зонах с температурой воздуха 16-30?С в период активности комаров. В естественных условиях у человека малярию вызывают 4 вида плазмодиев: vivax (возбудитель 3-дневной малярии с приступами лихорадки через день), ovale (возбудитель 3-дневной ovale-малярии), falciparum (возбудитель наиболее тяжелой тропической малярии) и malariae (возбудитель 4-дневной малярии). Лица с врожденным дефицитом глюкозо-6-фос- фат-дегидрогеназы в эритроцитах не восприимчивы к тропической малярии.

Малярийные плазмодии имеют два цикла развития. Бесполый цикл развития (шизогония) происходит в организме человека, половой (спорогония) - в теле комара.

После укуса комара спорозоиты попадают в кровь, а затем в печень (ЛС, действующих на спорозоиты, в настоящее время не существует). Из спорозоитов развивается первичная тканевая форма плазмодия - трофозоит (преэритроцитарная форма). Из печени плазмодии попадают в кровь, где в эритроцитах часть из них превращается в половые формы (гаметоциты), развитие гаметоцит может продолжиться в желудке комаров, зараженных при укусах больных людей.

Большая часть плазмодиев содержится в эритроцитах (эритроцитарная форма). В результате их размножения происходит разрушение эритроцитов и выход в плазму крови плазмодиев и токсических про- дуктов их метаболизма. При этом развивается характерный приступ малярии: озноб (момент выхода плазмодиев из эритроцитов), затем жар (температура тела +40?С и выше), затем проливной пот. По окончании приступа малярии начинается безлихорадочный период и продолжается 1 день при 3-дневной малярии, 2 дня - при 4-дневной и менее суток - при тропической малярии. Затем снова развивается приступ малярии. После 1-2 циклических приступов заметно увеличиваются печень и селезенка, развивается анемия.

При тропической малярии, спустя несколько недель, циклические приступы повторяются, постепенно затихая в течение 1-1,5 лет. При 3-дневной (vivax и ovale) малярии возможно длительное нахождение плазмодиев в печени (параэритроцитарная форма), а при 4-дневной малярии - в эритроцитах, что может приводить к развитию повторных приступов в течение десятилетий.

Противомалярийные средства можно использовать для купирования (лечения) приступов малярии, в качестве химиопрофилактики рецидивов заболевания, общественной химиопрофилактики (предупреждение заражения комара) и индивидуальной (личной) химиопрофилактики (предупреждение заражения комаром человека).

Для лечения (купирования приступов) малярии применяют средства, действующие на эритроцитарные формы плазмодиев (гематошизотропные средства): хлорохин, гидроксихлорохин, пириметамин и хинин (рис. 40-1).

Хлорохин и гидроксихлорохин вызывают гибель бесполых эритроцитарных форм всех видов плазмодиев в результате связывания и изменения свойств их ДНК. Хлорохин действует еще и

гаметоцидно. Концентрация средств в эритроцитах в 2-5 раз превосходит концентрацию в плазме крови. Выделяются хлорохин и гидроксихлорохин из

организма с мочой очень медленно (полностью за несколько месяцев). Обладают противовоспалительным и умеренным иммунодепрессивным действием. Применяют для лечения всех видов малярии, а также амебиаза, ревматических заболеваний и фотодерматоза. Противопоказаны при псориазе, немалярийных поражениях печени и системы крови, заболеваниях ЦНС, беременности и дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. При длительном применении в больших дозах (особенно хлорохина) для лечения ревматических заболеваний возможны: развитие дерматита, помутнение роговицы (и другие нарушения зрения), поседение, психозы, судороги, диспепсические расстройства.

Механизмы действия противомалярийных средств

При хлорохинустойчивой (обычно неосложненной тропической) малярии применяют фансидар - комбинированный препарат, содер- жащий противомалярийное средство пириметамин и сульфаниламидное средство сульфадоксин, повышающее его эффективность.

Пириметамин - противомалярийное средство с наиболее широким спектром действия, подавляет развитие бесполых эрит- роцитарных форм всех видов плазмодиев и вызывает повреждение половых форм, что приводит к нарушению развития возбудителей в кишечнике комара. Механизм его действия связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы. Пириметамин может применяться для личной профилактики малярии при угрозе заражения.

Пириметамин действует медленнее хлорохина, поэтому при лечении тяжелых форм тропической малярии применяют хинин, оказы- вающий при внутривенном введении быстрый гематошизотропный эффект, сопряженный, однако, с высоким риском токсичности.

Для предупреждения отдаленных рецидивов заболевания применяют средства, активные в отношении тканевых форм плазмодиев (гистошизотропные средства) - пириметамин, подавляющий преэритроцитарные формы и примахин, подавляющий параэритроцитарные формы всех видов плазмодиев за счет избирательных оксидантных свойств. Примахин применяют не только для профилактики отдаленных рецидивов 3-дневной малярии, но и для общественной химиопрофилактики, поскольку он оказывает антипротозойное действие на половые формы всех видов плазмодиев. Препарат обычно хорошо переносится, однако возможны: обратимый цианоз (метгемоглобинемия), боли в животе и сердце, общая слабость. У лиц с врожденным

дефицитом в эритроцитах глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (коренное население стран Средиземноморья, Закавказья и Африки) может возникнуть массированный распад эритроцитов (гемолиз), с развитием желтухи, поражением почек (гемоглобинурия) и гемолитической анемией.

Для профилактики и лечения малярии, вызываемой P. Falciparum, применяют комбинированный противомалярийный препарат мала- рон**. В состав маларона** входит атовахин** и прогуанил. Оба компонента нарушают синтез пиримидинов, воздействуя на разные стадии этого процесса. Атовахинp избирательно подавляет тканевое дыхание у плазмодиев за счет блокады цепи переноса электронов. Прогуанил ингибирует дигидрофолатредуктазу малярийных плазмодиев. Маларонp принимают внутрь. При применении препарата могут возникнуть головные боли, диарея, рвота. Препарат не рекомендуют назначать пациентам с заболеваниями почек.

Классификация препаратов, применяемых в анестезиологии и реаниматологии

Общие анестетики:

1.1 ингаляционные анестетики

парообразующие анестетики (севофлуран, десфлуран, изофлуран)

газы (ксенон, закись азота)

1.2 внутривенные анестетики

гипнотики (пропофол)

барбитураты (тиопентал)

небарбитуровые гипнотики (кетамин)

Анальгетики:

наркотические анальгетики (фентанил, суфентанил, альфентанил, ремифентанил, морфин)

ненаркотические анальгетики (ксефокам, кетонал и др.)

Местные анестетики (маркаин, наропин, лидокаин, хирокаин, новокаин)

Седативные (дексдор и бензодиазепины — дормикум, реланиум)

Миорелаксанты (нимбекс, эсмерон, тракриум, мивакрон, ардуан и листенон)

Препараты для инфузионной терапии

Вазопрессоры и кардиотоники (норадреналин, адреналин, допамин, добутамин, мезатон, левосимендан)

Прочие (антигистаминные, холинолитики, ингибиторы холинэстеразы, различные антагонисты, антиаритмические и др.)

Препараты из группы нитрофуранов как антисептические и химиотерапевтические препараты.

Группа нитрофуранов

Нитрофураны являются вторым после сульфаниламидов классом синтетических антибактериальных препаратов, предложенным для широкого медицинского применения. Они уступают по клинической эффективности большинству антибиотиков и имеют значение главным образом при лечении острых неосложненных форм инфекции МВП (нитрофурантоин, фуразидин), кишечных инфекций (нифуроксазид) и некоторых протозойных инфекций - трихомониаза и лямблиоза (фуразолидон, нифурател).

Механизм действия

Являясь акцепторами кислорода, нитрофураны нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот. В зависимости от концентрации оказывают бактериостатический или бактерицидный эффект. К нитрофуранам редко развивается лекарственная резистентность микроорганизмов.

Спектр активности

Нитрофураны характеризуются достаточно широким спектром действия и в высоких концентрациях in vitro активны в отношении многих грамотрицательных (E.coli, K.pneumoniae и др.) и грамположительных бактерий, некоторых анаэробов, грибов рода Candida. Малочувствительны энтерококки. Устойчивы P.aeruginosa, большинство штаммов протея, серрации, провиденции, ацинетобактера. Кроме того, фуразолидон и нифурател активны в отношении некоторых простейших (лямблии, трихомонады).

Фармакокинетика

Среди нитрофуранов лучше изучена фармакокинетика нитрофурантоина. При приеме внутрь нитрофураны хорошо и быстро всасываются. Не создают высоких концентраций в крови и тканях (включая почки), так как быстро выводятся из организма (период полувыведения в пределах 1 ч). Нитрофурантоин и фуразидин накапливаются в моче в высоких концентрациях, фуразолидон - только в количестве 5% принятой дозы (поскольку в значительной степени метаболизируется). Частично экскретируются с желчью и создают высокие концентрации в просвете кишечника. При почечной недостаточности выведение нитрофуранов значительно замедляется.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестаз, гепатит.

Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, лихорадка, артралгия, миалгия, волчаночноподобный синдром, редко - анафилактический шок.

Легкие: пневмонит (при приеме нитрофурантоина), бронхоспазм, кашель, боль в грудной клетке.

Нервная система: головокружение, головная боль, общая слабость, сонливость, периферические полинейропатии.

Гематологические реакции: лейкопения, мегалобластная или гемолитическая анемия.

Показания

Инфекции нижних отделов МВП: острый цистит, супрессивная терапия хронических инфекций (нитрофурантоин, фуразидин).

Профилактика инфекционных осложнений при урологических операция<