Глюкокортикостероиды. Принципиальные различия между топическими и системными ГКС. Механизмы действия. Побочные эффекты.

 

Глюкокортикостероиды — гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников. Термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким, как преднизолон, дексаметазон и др., которые представляют собой производные гидрокортизона - наиболее активного природного глюкокортикостероида.

 

В коре надпочечников синтезируются два глюкокортикостероида: кортизон и гидрокортизон (кортизол). Кортизон - биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Оба природных глю-кокортикостероида обладают минералокортикоидной активностью, но более слабой, чем истинные минералокортикоиды.

Контроль за продукцией глюкокортикостероидов осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Ключевым органом в регуляции синтеза глюкокортикостероидов является гипоталамус, который реагирует на уровень гидрокортизона в плазме в крови и стресс. При низком уровне глюкокортикостероидов крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и др.) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-ри-лизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокорти-котропного гормона (АКТГ) из гипофиза. П о д действием АКТГ в надпочечниках синтезируются глюкокортикостероиды и минералокортикоиды. При избытке глюкокортикостероидов в крови гипоталамус перестает продуцировать корти-котропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи.

Выход глюкокортикостероидов из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадианному ритму. Максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 ч) и резко снижается вечером и ночью.

 

Механизм действия:После прохождения через мембрану клетки глюкокортикостероиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс глюкокортикостероид-рецептор проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регулятор-ные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу А2и тем самым подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Существует и теория негеномного действия глюкокортикостероидов, согласно которой эффекты реализуются не только через ядро, а через мембранные и цитоплазматические рецепторы. Благодаря этому некоторые глюкокор-тикостероидные эффекты могут развиваться быстрее, особенно при введении высоких доз внутривенно. Однако максимум фармакологической активности глюкокортикостероидов приходится на тот период, когда их пиковые концентрации в крови уже позади.

 

Основные эффекты глюкокортикостероидов:

• Водно-электролитный баланс. Замедление выделения из организма натрия и воды в результате увеличения реабсорбции в дистальных почечных канальцах, усиление выведения калия (минералокортикоидная активность). Эти эффекты более присуши природным глюкокортикостероидам (кортизону и гидрокортизону), менее - полусинтетическим (преднизону, преднизолону,
• метилпреднизолону. Фторированные препараты триамцинолон, дексамета-зон и бетаметазон минералокортикоидной активности не имеют.
• Углеводный обмен. Повышение содержания глюкозы в крови из-за стимуляции глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы. Возможно развитие глюкозурии и стероидного диабета.
• Белковый обмен. Угнетение синтеза и усиление процессов распада белка, особенно в коже, мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мыши, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран.
• Жировой обмен. Перераспределение подкожной жировой клетчатки по ку-шингоидному типу, так как в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса -липогенез.
• Обмен кальция. Глюкокортикостероиды уменьшают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костной ткани и усилению экскреции с мочой. В результате могут развиваться остеопороз, гипокальциемия и ги-перкальциурия.
• Сердечно-сосудистая система. Глюкокортикостероиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. При надпочечниковой недостаточности снижается сердечный выброс, расширяются артериолы, ослабляется реакция на адреналин. В совокупности с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.
• Противовоспалительное действие. Глюкокортикостероиды угнетают все фазы воспаления. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы: ингибирование фосфолипазы А2и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов (см. рис. 24.1), стабилизация мембран лизосом, уменьшение проницаемости капилляров, торможение миграции ней-трофилов и макрофагов в очаг воспаления, угнетение пролиферации фибро-бластов и синтеза коллагена, подавление образования цитокинов лимфоцитами и макрофагами.
• Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие. Глюкокортикосте-роиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. Глюко-кортикостероиды тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов, снижая их цитотоксическую активность, препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных вешеств.
• Кровь. Глюкокортикостероиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопе-нию и эозинопению, но стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.
• После приема даже 1 дозы глюкокортикостероидов снижается уровень лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза. Максимум изменений в крови отмечается через 4—6 ч, исходное состояние восстанавливается через 24 ч. После завершения длительного курса глюкокортикостероидной терапии изменения в крови могут сохраняться 1 — 4 дня
• Эндокринная система. Введение глюкокортикостероидов сопровождается угнетением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что обусловлено отрицательной обратной связью. Угнетение более выражено при длительном применении глюкокортикостероидов и/или использовании препаратов продолжительного действия.
• Глюкокортикостероиды снижают выработку половых гормонов в результате прямого подавления их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирую-щего гормона гипофиза.

 

Побочные эффекты:

 

• Инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные) чаше развиваются у пациентов с исходными нарушениями иммунитета. При их возникновении, помимо проведения специфической терапии, необходимо попытаться снизить дозы глюкокортикостероидов или перевести больного на альтернирующую терапию.
• Бактериальные инфекции (как правило, в форме пневмонии или септицемии) возникают наиболее часто. Основными возбудителями являются стафилококки и грамотрицательные бактерии кишечной группы, что следует учитывать при выборе эмпирической антибактериальной терапии.
• Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми пробами подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии глюкокортикостероидами они должны с профилактической целью принимать изониазид.
• Вирусные инфекции. Применение глюкокортикостероидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций. При контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 ч должен получить специфический иммуноглобулин. Если курс терапии глюко-кортикостероидами превышает 2 нед, то применять живые вирусные вакцины не рекомендуется.
• Вторичная надпочечниковая недостаточность. К наиболее тяжелым осложнениям терапии глюкокортикостероидами, потенциально опасным для жизни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая является следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении глюкокортикостероидов.

1. Стероидные противовоспалительные препараты

Стероидные гормоны – кортикостероиды (минералокортикоиды и глюкокортикоиды) и половые гормоны – образуются из холестерина

Кора надпочечников секретирует минералокортикоиды и глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды – липофильные вещества; легко проникают через клеточную мембрану и в цитоплазме клеток связываются с глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс глюкокортикоид-рецептор транспортируется в ядро клетки, где глюкокортикоиды влияют на экспрессию различных генов, стимулируя образование одних белков и нарушая образование других – образование специфичных иРНК, которые участвуют в синтезе белков и ферментов (липокортины)

А) Препараты естественных гормонов: гидрокортизон (гидрокортизона ацетат), кортизон

Б) Синтетические:

-синтетические производные гидрокортизона: преднизолон, преднизон, метилпреднизолон

-фторированные синтетические производные глюкокортикоидов: дексаметазон, триамцинолон

-для местного применения: бетаметазон

Фармакологические эффекты:

· Снижают альтерацию, т.к. стабилизируют мембраны лизосом и уменьшают образование иммунных комплексов.

· Уменьшают экссудацию за счет сужения мелких сосудов и снижают выработку основных медиаторов, обеспечивающих экссудативную фазу воспаления.

· Снижают продукцию простагландинов, лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты, угнетают ЦОГ-2.

· Уменьшают пролиферацию, т.к. снижают накопление в зоне воспаления лейкоцитов, активность макрофагов и фибробластов

Механизм действия

1) Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, который подавляет активность фосфолипазы А2. Подавление гидролиза фосфолипазой А2 мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. При нарушении образования арахидоновой кислоты выключается ее дальнейший метаболизм как по циклооксигеназному пути — с выключением синтеза простагландинов, так и по липоксигеназному пути - с выключением синтеза лейкотриенов. Этот эффект развивается наиболее быстро, при этом преимущественно подавляется развитие внешних признаков (симптомов) воспалительной реакции (боль, повышение температуры, отек и покраснение тканей в области воспаления).

2) Противовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способностью тормозить экспрессию гена циклооксигеназы 2-го типа, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е2 и 12

3) Глюкокортикоиды тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, что нарушает проникновение нейтрофилов й моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов повышается концентрация нейтрофилов в крови (за счет их поступления из костного мозга и за счет ограничения миграции из кровеносных сосудов), что приводит к снижению количества этих клеток в месте воспаления. Количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Т- и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов снижается за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань. При этом подавляются функции лейкоцитов, и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, микроорганизмы и вырабатывать кинины и пирогенные факторы. Эти изменения проявляются в максимальной степени через 6 ч и исчезают через 24—36 ч

4) Глюкокортикоиды тормозят транскрипцию генов провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1,6,8, фактора некроза опухоли и др.), тормозят транскрипцию и усиливают деградацию генов рецепторов к интерлейкинам -1 и2, тормозят транскрипцию генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и др.), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, а также в процессах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

2. Гормональные препараты (эстрогены и гестагены)

· Главная физиологическая функция эстрогенов - обеспечение нормального полового созревания женщины и зачатия. Под влиянием эстрогенов происходит развитие первичных и вторичных половых признаков, формируется либидо. Орга­ны-мишени эстрогенов — матка, яичники, молочные железы. Под влиянием эст­рогенов матка увеличивается в размерах, увеличиваются железы слизистой матки, значительно усиливается кровоснабжение, изменяется характер шеечной слизи.

· Главная физиологическая функция гестагенов — обеспечение сохранения на­ступившей беременности. Под их влиянием подавляется овуляция, развивается секреторный аппарат молочных желез.

Эстрогены

А) Истинный гормон – эстрадиол; эстрон и эстриол (синтезируются из эстрадиола в печени или в периферических тканях из мужских половых гормонов)

Механизм действия:

1) При попадании в кровь эстрадиол связывается с а₂-глобулином и в меньшей степени — с альбуминами. Биологически активной является только несвязанная фракция гормона. В печени и в других тканях эстрадиол связывается с серной и глюкуроновой кислотами и превращается в эстрон и эстриол. Эстрогены в ос­новном экскретируются с желчью и реабсорбируются из кишечника, поэтому при приеме эстрогенов внутрь в результате кишечно-печеночной циркуляции пече­ночные эффекты преобладают над периферическими. В этой связи предпочти­тельнее парентеральные пути введения: вагинальный, трансдермальный или инъ­екционный. Небольшие количества эстрогенов выделяются почками в гидрофильной форме или через грудное молоко кормящих матерей.

2) Из плазмы крови эстрогены проникают в клетку-мишень путем диффузии и затем транспортируются в ядро. Рецептор-лигандный комплекс формирует в ядре клетки гомодимер, который связывается с эстроген-эффекторными элементами хроматина и взаимодействует с регуляторными тканеспецифическими белками (передающими факторами), что приводит к активации транскрипции и регули­рует образование специфической мРНК.

Эффекты:

1. стимули­руют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков

2. активируют развитие стромы и протоков молочных желез, ответственны за фазу ускоренного роста и закрытие эпифизов длинных костей, которые происходят в пубертатном периоде, влияют на рост подмышечных и лоб­ковых волос и изменяют распределение жира на теле, что создает женский тип телосложения.

3. Они обеспечивают поддержание нормальной структуры кожи и кровеносных сосудов у женщин

4. подавляют резорбцию костей, оказывая на них действие, противополож­ное эффекту паратиреоидного гормона

5. повышают свертываемость крови, увеличивая содержание в плаз­ме факторов II, VII, IX, X, плазминогена и снижая адгезию тромбоцитов и содер­жание антитромбина III.

6. Антиатерогенное действие эстрогенов заключается в повышении содержания липопротеинов высокой плотности и снижении уровня липопротеинов низкой плотности.

Применение:

Эстрогены широко используются в качестве средств заместительной терапии у больных с дефицитом этих гормонов в результате первичной недостаточности яичников, кастрации или у женщин в постменопаузный период.

Побочные эффекты эстрогенов - тошнота, рвота, огрубление молочных же­лез, гиперпигментация. Прием эстрогенов увеличивает риск бесплодия, внема­точной беременности и преждевременных родов.

Абсолютные противопоказания к приему эстрогенов: тромбозы и эмболии, церебральная ишемия, печеночная недостаточность, кровотечения из половых путей невыясненного генеза, сахарный диабет, гормонзависимые опухоли и др.

Относительные противопоказания (факторы риска) к приему эстрогенов: куре­ние, артериальная гипертензия, возраст более 35 лет, ожирение выше II степени, лактация. Наличие двух и более относительных противопоказаний является аб­солютным противопоказанием к назначению эстрогенов.

Б) Лекарственные препараты: эстрадиола дипропионат (внутримышечно); этинилэстрадиол (внутрь); нестероидное соединение с эстрогенной активностью гексэстрол (синэстрол, парентерально и внутрь).

Эстрадиола дипропионат

Показания к применению: заместительная терапия относительной и абсолютной эстрогенной недостаточности, климактерический синдром (посте­пенное устранение гормональной эстрогенной недостаточности), постменопаузний остеопороз, нежелательная лактация, угри

Побочные эффекты: у женщин — повышение свертывания крови, тошнота, рвота, отеки, головокружение, нарушения функции печени, гиперпролиферация эндометрия и кровотечения, бели и др.; у мужчин - феминизация.

Этнилэтрадиол

Показания к применению: используется для заместительной гормональной тера­пии (аменорея, олигоменорея, дисменорея, климактерический синдром, угри) и в качестве средства подавляющей терапии (прекращение лактации, рак пред стательной железы)

Противопоказания: эстрогензависимые злокачественные ново­образования эндометрия и шейки матки, рак молочной железы (в том числе у мужчин), тромбофлебит, тромбоэмболия легочной артерии, нарушение мозгово­го кровообращения и функции печени.

Побочные эффекты: головная боль, тош­нота, рвота, нарушение кальциевого обмена, отеки, гипоплазия костного мозга. 

Гексэстерол

Показания: приме­няется при гипофункции яичников, бесплодии, климактерических расстройствах, раке молочной железы. У мужчин применяется при аденоме и раке предстатель­ной железы.

Противопоказан при заболеваниях печени, почек, беременности.

По­бочные эффекты: тошнота, нарушения функции печени, гиперпролиферация эндометрия, метроррагия, у мужчин - феминизация.

Антиэстерогенные препараты