Антибиотики группы тетрациклина.

Тетрациклины

1. Естественные (природные): окситетрациклин, тетрациклин.

2. Полусинтетические: метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин), миноциклин (миноцин).

Механизм действия:

1). Нарушают синтез белка на уровне 30 S-субъединицы рибосом.

2). Связывают металлы (магний, кальций, железо, цинк), образуя хелатные комплексы, и ингибируют металлозависимые ферменты.

Действуют бактериостатически.

Спектр действия: широкий. Активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет, риккетсий, хламидий, возбудителей особо-опасных инфекций: возбудителей чумы, холеры, туляремии, некоторых простейших.

Однако в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность (стафилококки, энтерококки, коринебактерии, протей).

Тетрациклины назначаются внутрь, местно, в/м, доксициклин – в/в.

Хорошо проникают внутрь клеток, в различные ткани и жидкости (желчь, легкие, костную ткань, зубы). Тетрациклины назначают через 6 часов, метациклин – через 12 часов, доксициклин – 1 (2) раза в сутки.

Показания к применению:

1. Особо опасные инфекции (холера, чума, сибирская язва, туляремия).

2. Риккетсиозы (сыпной тиф).

3. Остеомиелиты.

4. Хламидиоз.

5. Инфекции глаз, кожи, мягких тканей.

6. Инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, урогенитальная инфекция (сифилис).

7. Бациллярная и амебная дизентерия.

Побочные эффекты: очень токсичные АБ, не назначаются детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам.

1. Гепатотоксичекое действие.

2. Нарушают развитие костей и зубов.

3. Аллергии и раздражающее действие.

4. Дисбактериоз с кандидомикозом, суперинфекция.

5. Тератогенное действие.

6. Антианаболическое действие – нарушают синтез белка (вызывают гипотрофии, снижают резистентность к инфекциям).

7. Нарушают нервно-мышечную передачу.

8. Повреждают быстроделящиеся клетки, вызывают дерматиты и фотосенсибилизацию.

К группе тетрациклинов относятся природные и полусинтетические антибио­тики, структурную основу которых составляют 4 конденсированных шести-членных кольца.

Классифицируют тетрациклины в зависимости от способа получения: А. Природные (биосинтетические) антибиотики

Тетрациклин, окситетрациклин. Б. Полусинтетические антибиотики

Метациклин (Рондамицин), доксициклин (Вибрамицин). Общие свойства тетрациклинов следующие:

1) способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Тетрациклины связываются с 308-субъединицей бактериальных рибосом, в ре­зультате чего приостанавливается процесс удлинения полипептидной цепи;

2) бактериостатический тип действия. Тетрациклины наиболее активны в от­ношении размножающихся микроорганизмов;

3) широкий спектр противомикробного действия;

4) высокая активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов;

5) большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из желудочно-кишечного тракта, способность преодолевать биоло­гические барьеры и накапливаться в тканях;

6) способность связывать, в хелатные комплексы двухвалентные ионы - желе­за, кальция, магния, цинка.

Как антибиотики широкого спектра действия тетрациклины применяются при многих инфекционных заболеваниях. В первую очередь тетрациклины показаны при бруцеллезе, риккетсиозах (сыпной тиф, лихорадка Ку и др.), чуме, холере, туляремии. Тетрациклины назначают при заболеваниях, вызываемых кишечной палочкой (перитониты, холециститы и др.), дизентерийной палочкой (бацилляр­ная дизентерия), спирохетами (сифилис), хламидиями (трахома, орнитоз, моче­половой хламидиоз и др.), микоплазмами (возбудителями атипичной пневмонии). Тетрациклины также используют для эрадикации Helicobacterpylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Широкое применение тетрациклинов в медицинской практике привело к появлению большого количества резистентных к этим антибиотикам штам­мов стафилококков, энтерококков и пневмококков. При этом вырабатывается перекрестная устойчивость по отношению ко всем препаратам тетрацикли-нового ряда.

Длительность антибактериального действия препаратов данной группы нео­динакова. По этому признаку среди них следует различать:

а) тетрациклины короткого действия (6-8 ч) - тетрациклин и окситетрациклин;

б) тетрациклины длительного действия (12-24 ч) - метациклин и докси­
циклин.

 

Тетрациклины обычно назначают внутрь (в капсулах или таблетках, покрытых оболочкой). Препараты короткого действия назначают 4 раза в сутки, длительно­го - 1-2 раза в сутки. Кроме того, при тяжелых формах гнойно-септических за­болеваний растворимые соли тетрациклинов вводят парентерально (внутримы­шечно, внутривенно, в полости тела).

При применении тетрациклинов нередко возникают побочные эффекты ал­лергической и неаллергической природы. Наиболее частым проявлением аллер­гических реакций является кожная сыпь и крапивница, в редких случаях могут возникнуть отек Квинке и анафилактический шок.

Из побочных эффектов неаллергической природы следует отметить раздража­ющее действие на слизистые пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, поносы) при пероральном применении, а при внутривенном введении в случае попадания на стенку вены - образование тромбофлебитов.

Тетрациклины оказывают гепатотоксическое действие, особенно выраженное при нарушении функций печени.

Антибиотики данной группы оказывают общее катаболическое действие: уг­нетают синтез белка, способствуют выведению из организма аминокислот, вита­минов и других соединений.

Тетрациклины депонируются в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют труднорастворимые комплексы с кальцием, в связи с чем нарушается образование скелета, происходит окрашивание и повреждение зубов. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям до 12 лет и беременным.

Характерным побочным эффектом тетрациклинов является дисбактериоз и суперинфекция с возникновением орального и других видов кандидоза. В редких случаях может возникнуть псевдомембранозный энтероколит.

Противопоказаны тетрациклины при беременности, кормлении грудью, тя­желой патологии печени и почек.

Антибиотики – гликопептиды. Классификация. Фармакокинетика. Механизм действия. Показания для применения.

Антибиотики группы циклических гликопептидов представлены ванкомицином и тейкопланином. ВАНКОМИЦИН (ВАНКОЛЕД, ЭДИЦИН) продуцируется актиномицетом из почвы Индии и Индонезии – Streptomyces orientalis. Он был выделен в 1965 г. и внедрен в медицинскую практику в начале 1970-х годов. ТЕЙКОПЛАНИН (ТАРГОЦИД) применяется с серединц 1980-х годов.

Препараты оказывают медленное бактерицидное влияние преимущественно на грамположительные бактерии – метициллинрезистентные штаммы золотистого стафилококка, стрептококки, клостридии, дифтероиды, листерии, актиномицеты, а также бактериостатическое действие на энтерококки. Тейкопланин подавляет большинство микроорнганизмов сильнее ванкомицина. Как известно, грамположительные бактерии вызывают 50% инфекций в отделениях интенсивной терапии, создавая серьезные проблемы из-за множественной резистентности к антибиотикам.

Механизм действия гликопептидных антибиотиков обусловлен блокадой синтеза клеточной стенки делящихся бактерий в результате связывания фрагмента муреина. Синергистами гликопептидов являются аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин).

Полная резистетность стафилококков к ванкомицину не развивается, к тейкопланину – появилась в последние годы. Штаммы энтерококков, резистентные к ванкомицину, выделяются у 13 – 15% больных. Некоторые из низ сохраняют чувствительность к тейкопланину. Резистентность обусловлена синтезом фермента, модифицирующего структуру предшественника клеточной стенки.

Гликопептиды плохо всасываются при приеме внутрь. После парентерального введения быстро проникают в желчь, плевральную, перикардиальную, синовиальную и аситическую жидкости, в ликвор при менингите (7 – 30%). Около 90% дозы выводится в неизмененном виде почками.

Показания к применению гликопептидов:

- пневмония, эмпиема плевры, менингит, эндокардит, абсцесс мягких тканей и другие тяжелые инфекционные поражения, вызванные метициллинрезистентными штаммами золотистого стафилококка;

- эндокардит, вызванный зеленящим стрептококком или энтерококками;

- пневмония и менингит, вызванные пенициллинрезистентными штаммами пневмококка;

- нейтропеническая лихорадка;

- катетер-ассоциированный сепсис;

- перитонит при перитонеальном диализе;

- псевдомембранозный колит.

Ванкомицин вливают в вену капельно.

При псевдомембранозном колите гликопептиды принимают внутрь.

Побочное действие ванкомицина в наибольшей степени проявляется при его быстром введении в вену. В таких случаях наблюдаются гиперемия лица, шеи и верхнего плечевого пояса (синдром "красного человека" или "красной шеи"), кожная сыпь, крапивница, лихорадка, тремор, тахикардия, артериальная гипотензия, в редких случаях развивается анафилактический шок. Эти реакции обусловлены освобождением гистамина из тучных клеток и базофилов. В месте внутривенной инъекции может возникать флебит. У 5 – 40% больных ванкомицин может вызывать ототоксические и нефротоксические осложнения.

Тейкопланин переносится значительно лучше ванкомицина. Он не вызывает аллергические реакции, нарушает функции почек только у 0,6% пациентов.

Гликопептиды противопоказаны при гиперчувствительности, беременности, грудном вскармливании. Дозу ванкомицина снижают при заболеваниях почек