Распределение лекарств в организме.

После абсорбции лекарства попадают в системный кровоток и разносятся в разные органы и ткани. Распределение лекарств зависит от:

I. Степени связывания лекарств с транспортными белками.

В крови лекарство может находиться в виде 2 фракций:

1 – в свободном состоянии: лекарство растворено в жидкой фазе крови;

2 – в связанном состоянии с белками плазмы крови.

Связанное с белком плазмы крови лекарство не покидает сосудистое русло, и неко-торое время циркулирует в крови, в ткани поступает только свободная фракция ЛВ.

У детей процессы связывания с белками отличаются от взрослых.

1. Содержание белков в крови у детей до 3-х лет значительно меньше, чем у взрос-лых. Поэтому свободная фракция лекарства у них всегда больше, а, значит, больше лекарства проникает в ткани.

2. Связь ЛВ с белками более слабая, так как в плазме крови у новорожденных со-держится фетальный альбумин, слабо связывающийся с лекарственными веще-ствами.

3. На 1-ой неделе жизни ребенка увеличенлиполиз, в крови много СЖК, которые препятствуют связыванию многих веществ.

Особенности связывания лекарств с эритроцитами у детей.

II. От физико-химических свойств ЛВ, так как они должны преодолеть гистогемати-ческие барьеры. Через клеточную мембрану хорошо проходят только липофильныесо-единения, гидрофильные и полярные – проникают плохо и поэтому накапливаются в жид-кой фазе (плазме и внеклеточной жидкости). Внеклеточной жидкости у ребенка больше, чем у взрослого (60% и 20% соответственно). Поэтому гидрофильные вещества у детей раннего возраста разводятся в большем объеме жидкости, чем у взрослых, следовательно, их концентрация меньше.

III. Липофильные вещества у взрослых и старших детей легко проникают в мышеч-ные ткани и подкожную и околопочечную клетчатку. У новорожденных жировой ткани меньше, следовательно, концентрация липофильного вещества в крови у детей 1 месяца жизни больше, чем у детей старшего возраста и взрослых.

IV. Распределение лекарств в организме ребенка зависит от степени сродства веще-ства к тем или иным органам и тканям, интенсивности кровоснабжения органов. Лекар-ства могут накапливаться в организме, образуя внеклеточные и клеточные депо, что свя-зано с возникновением обратимых связей.

V. Распределение ЛВ зависит от проницаемости гистогематических барьеров, кото-рые у новорожденных и грудных детей недостаточно зрелые.

В клинической фармакологии для оценки распределения лекарств в организме ис-пользуют параметр – кажущийся объем распределения (Vd), отражающий предположи-тельный объем жидкости, в котором распределено вещество.

Vd = общее количество вещества в организме: % концентрация вещества в плазме крови. Для липофильных соединений этот показатель высокий, а для гидрофильных – низкий.

ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Элиминация – это удаление лекарств из организма путем их биотрансформации и экскреции (выведения).

Существует 2 вида (или этапа) биотрансформации лекарственных веществ:

1. Несинтетический – метаболическая трансформация – это превращение лекар-ственных веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.

В процессе биотрансформации лекарственные вещества превращаются в более по-лярные метаболиты, которые хуже проникают в ткани и быстрее выводятся из организма, поэтому активность лекарств после биотрансформации снижается.

Однако иногда могут образоваться вещества, обладающие такой же или даже боль-шей активностью, чем первоначальное соединение. То есть нетоксические вещества пре-вращаются в токсические, неактивные лекарства (пролекарства) – в активные. Такой вид метаболизма называется летальный синтез.

2 этап – конъюгация (синтетический путь метаболизма).

Исходное вещество или его метаболиты соединяются с химическими группировками или молекулами эндогенных веществ.

Так, например, могут происходить метилирование веществ (гистамин, катехолами-ны), ацетилирование (СА), сульфатирование (левомицетин), конъюгация с глюкуроновой кислотой (морфин), с глютатионом (парацетамол).

Отличия конъюгации у детей:

1. Сульфатирование лекарственных веществ с рождения.

2. Процессы метилирования и глюкуронидации со 2-го месяца.

3. Конъюгация с глютатионом и цистеином с 3-го месяца.

4. Конъюгация с глицином с 6-го месяца.

К 12 годам становится как у взрослых.

Активность ферментов у новорожденных:

Редуктаза НАДФ – 49% от уровня взрослых

Цитохром С – 50% от уровня взрослых

Цитохром Р-450 – 25-50 % от уровня взрослых.

Некоторые лекарства в организме детей младшего возраста метаболизируются по-другому. Например, аминофиллин может подвергаться метилированию и превращаться в кофеин, следовательно, вызывать психическое возбуждение.

Процессы биотрансформации осуществляются в печени, стенке кишечника, почках и других органах. Величина процессов метаболизма в печени зависит от ее функционально-го состояния. Некоторые ЛВ повышают активности печени, вызывая индукцию микро-сомальных ферментов на 3 недели у детей и на 7-10 дней у взрослых (фенобарбитал, зик-сорин), что используется в педиатрии при лечении желтухи новорожденных. В тоже время левомицетин, аминазин, тетрациклин снижают функциональную активность печени, за-медляя разрушение других лекарств, что может привести к их накоплению в организме и возникновению токсических эффектов.

ВЫВЕДЕНИЕ ЛВ ИЗ ОРГАНИЗМА (ЭКСКРЕЦИЯ)

1. Основной путь выведения лекарств, метаболитов, конъюгатов – через поч-ки с мочой. Интенсивность выведения лекарств таким путем характеризуется почечным клиренсом. Почечный клиренс – это гипотетический объем плазмы крови, который пол-ностью очищается от ЛС за единицу времени. Выведение лекарств почками может проис-ходить пассивно – путем клубочковой фильтрации и активно – путем канальцевойсекре-ции. Интенсивность выведения вещества ограничивается процессами активной и пассив-ной реабсорбции.

У детей младшего возраста активность процессов фильтрации и секреции ниже, чем у взрослого, поэтому скорость выведения лекарств меньше (наиболее слабо выражены у новорожденных и детей грудного возраста).

2. с желчью. Лекарства выводятся с желчью в 12-перстную кишку, поступают в кишечник, некоторые вещества вновь всасываются, таким образом, совершают кишеч-но-печеночную (энтеро-гепатическую) циркуляцию веществ (тетрациклины, сердечные гликозиды).

3. через легкие с выдыхаемым воздухом (этиловый спирт)

4. с секретами различных желез:

– слюнных – соли тяжелых металлов (свинец), йодиды (калия йодид применяется при воспалениях слюнных желез сиалоаденитах;

– слезных (рифампицин – кровавые слезы красного цвета),

– потовых, кишечных (слабые органические кислоты), желудочных;

– с молоком матери. Этот путь выведения имеет особое значение для грудных де-тей: можно лечить заболевания новорожденных (например, при анемиях матери назнача-ют витамин Е); необходимо ограничить воздействие некоторых лекарств на организм ре-бенка.

Для количественной оценки элиминации используются несколько фармакоки-нетических параметров.

1. Константа скорости элиминации Кelim отражает скорость удаления вещества из организма: Кelim = 0,693: t1/2

2. Общий клиренс равен произведению объема распределения и константы элиминации.

3. Период полуэлиминации t1/2=0,693/Кэл. – время, за которое концентрация веще-ства в плазме крови снижается наполовину.

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Чувствительность организма к лекарственным веществам может быть обусловлена ге-нетически. Это проявляется как качественно, так и количественно. Так, например, у лиц с дефицитом бутирилхолинэстеразы отмечается удлинение действия миорелаксантасуксаме-тония от обычных 5-7 минут до 3-4 часов и более. Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулезного средства изониазида варьирует достаточно широко. Выделяют лиц с медленной и быстрой метаболизирующей активностью.

Наиболее ярким проявлением генетически детерминированной реакции организма на лекарства является идиосинкразия.

Идиосинкразия – атипичная реакция организма на лекарственные вещества, связанная с ферментопатиями.

Выделяют истинную идиосинкразию (сохраняется на протяжении всей жизни) и идио-синкразию, связанную с возрастными изменениями. Например, вследствие возрастного недоразвития у новорожденных детей (в возрасте от 2 до 9 дней) глюкуронилтрансферазы, участвующей в процессах элиминации левомицетина, после применения антибиотика воз-можно развитие синдрома Грея: рвота, диарея, метеоризм, цианоз, расстройства кровообра-щения и смерть ребенка. Поэтому препарат новорожденным детям противопоказан.

Примеры истинной идиосинкразии. Акаталазия – отсутствие каталазы, фермента рас-щепляющего различные пероксиды до воды и молекулярного кислорода (при обработке ра-невой поверхности перекисью водорода при акаталазии не образуются пузырьки воздуха, возникают глубокие ожоги и некрозы.

Фармакодинамика изучает фармакологические эффекты, механизмы и характер дей-ствия лекарств, локализацию и виды действия ЛС.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ

1. Циторецепторный – воздействие лекарств на отдельные виды рецепторов.

Рецепторы – это функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в ос-новном, белковые молекулы), с которыми происходит взаимодействие веществ. Рецепторы могут находиться в мембране клетки (мембранные молекулы) или внутри клетки – в цито-плазме или ядре (внутриклеточные).

Различают 4 типа рецепторов:

1. Рецепторы, связанные с ионными каналами (н-холинорецепторы, глутаматныере-цепторы, ГАМКА рецепторы).

2. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему G-белков (м-холинорецепторы, адренорецепторы).

Существует несколько разновидностей G-белков.

· Gs-белки – обеспечивающие сопряжение возбуждающих рецепторов с аденилатцикла-зой,

· Gi-белки– обеспечивающие сопряжение тормозных рецепторов с аденилатциклазой,

· Gо-белки – обеспечивающие сопряжение рецепторов ионными каналами, (ДА рецепто-ры),

· Gq-белки – обеспечивающие сопряжение рецепторов с фосфолипазой С.

3. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. При связывании рецеп-тора с веществом активируется тирозинкиназа, которая фосфорилирует внутриклеточные белки и изменяет их активность (рецепторы для инсулина, ряда различных факторов роста).

4. Рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК (внутриклеточные рецепторы: сте-роидные, тиреоидные рецепторы).

Способность вещества связываться с рецептором, приводящее к образованию комплек-са «вещество-рецептор» называется аффинитет.

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней активностью.

Внутренняя активность — способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на: агонисты и антагонисты.

Агонисты или миметики – вещества, обладающие аффинитетом и внутренней актив-ностью.

Антагонисты – вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней актив-ности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами рецепто-ров.

Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонисты-антагонисты.

2. Одной из основных «мишеней» для лекарственных веществ являются потен-циалозависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na+, Са2+, К+ и другие ионы через клеточную мембрану. Каналы регулируются потенциалом действия (от-крываются при деполяризации клеточной мембраны). Лекарственные вещества могут или блокировать потенциалозависимые ионные каналы и таким образом нарушать проникнове-ние ионов по этим каналам через мембрану клетки, или активировать эти каналы, т.е. спо-собствовать их открыванию и прохождению ионных токов (местные анестетики, противоар-итмические средства, блокаторы Са2+-каналов,).

3. Ферментный – лекарства являются сами ферментами или изменение актив-ность ферментных систем (примеры). Ингибиторы моноаминоксидазы (антидепрессанты),

ингибиторы циклооксигеназы (нестероидные противовоспалительные средства), ингибиторы ацетилхолинэстеразы.

4. Лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транс-портные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы через мембра-ны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, ко-торые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сер-дечные гликозиды блокируют Nа+, К+-АТФ-азу мембран кардиомиоцитов, которая осу-ществляет транспорт Na+ из клетки в обмен на К+. Омепразол – ингибитор протоновогонасо-са в слизистой оболочке желудка.

5. Физический – в его основе лежат различные физические явления, осмос – ги-пертонический раствор для обработки гнойных ран.

6. Химический – в его основе лежат химические явления, примеры

7. Физико-химический (алмагель)

8. Конкурентный – конкуренция лекарств с эндогенными веществами (мето-трексат, СА).

Виды действия лекарств

1. Основное действие.

2. Побочное действие.

3. Прямое.

4. Косвенное.

5. Избирательное

6. Обратимое действие.

7. Необратимое.

8. Местное.

9. Резорбтивное (общее).

10. Рефлекторное

ЭФФЕКТЫ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ ПОВТОРНОМ

ИЛИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВ

1. Кумуляция – накопление лекарства или его эффекта в организме.

а) материальная кумуляция;

б) функциональной кумуляции.

2. Привыкание (толерантность) – снижение эффективности лекарств при их по-вторном применении. Механизмы толерантности.

а) тахифилаксия

б) перекрестная толерантность

3. Сенсибилизация – повышение чувствительности к лекарству.

4. Лекарственная зависимость – проявляется непреодолимым стремлением к прие-му лекарства, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений. Различают лекарственную зависимость психическую и физическую.

ЭФФЕКТЫ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ КОМБИНИРОВАНИИ ЛЕКАРСТВ

Различают следующие виды взаимодействия лекарств:

1. Фармакологическое взаимодействие – основано на химическом и физико-химическом взаимодействии лекарств во внутренних средах организма

· Фармакокинетическое – развивается на путях движения лекарства в организме

· Фармакодинамическое – по механизму действия.

2. Фармацевтическое взаимодействие – возникает до введения ЛВ в организм, на ста-дии приготовления лекарственных форм.

Виды фармакодинамического взаимодействия лекарств

1. Синергизм – усиление эффекта при совместном применении веществ.

А. По силе действия: суммация и потенцирование. Суммация (аддитивность) – простое сложение эффектов отдельных лекарств. Потенцирование – когда конечный эффект действия комбинации веществ больше суммы.

Б. По направленности: прямой (на один субстрат, папаверин и дибазол) и косвенный (эффект достигается разными механизмами действия, адельфан).

2. Антагонизм – способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого.

А. По механизму: прямой (атропин – пилокарпин), косвенный (адреналин – гистамин).

Б. По выраженности: полный и частичный.

В. Односторонний (лежит в основе антидототерапии) и двухсторонний

3. Синергоантагонизм – явление, при котором некоторые эффекты ЛВ усиливаются, а другие уменьшаются.

Лекарственная несовместимость – это ослабление лечебного и усиление побочного действия при совместном применении лекарств.

3.Рецепт и его структура, правила оформления. Формы рецептурных бланков.