Общая характеристика хромосом человека

(Из базы данных Ensembl – 2002, по В. З. Тарантулу, 2003)

Болезни вызываются также нарушениями в соматических хромосомах. Наиболее известный случай – болезнь Дауна. Она возникает у людей, содержащих три хромосомы 21 (трисомия) с частотой 1: 800. Пробанды (изучаемые организмы) с этим симптомом довольно похожи друг на друга. У них круглое уплощенное лицо, выдающийся вперед часто немного высунутый язык, широкие кисти рук. Для них характерна задержка психического, психомоторного и умственного развития, слабый мышечный тонус, частые болезни. Лишь немногие из них доживают до 50 лет.

       Наиболее вероятная причина синдрома Дауна – нерасхождение хромосом 21-й пары в анафазе первого или второго делений мейоза. В результате образуются женские или мужские гаметы с лишней хромосомой 21, дающие после оплодотворения трисомную зиготу. Интересно, что частота рождения детей с этим синдромом связана с возрастом матери. У матерей в возрасте 30-ти лет рождается 1 больной ребенок на тысячу новорожденных, в возрасте 40 лет уже 1 на 100 новорожденных, к 45-ти годам частота увеличивается до 1 на 50 новорожденных.

В последней колонке таблицы 7.1 показано число «снипсов» в отдельных хромосомах. Снипсы ((от англ. SNPs – Single Nucleotide Polymorphisms – единичные (сингулярные) нуклеотидные полиморфизмы)) – вариабельные (полиморфные) участки нуклеотидных последовательностей ДНК. Термином «снипсы» обозначаются «точечные» отличия (полиморфизмы) в нуклеотидных последовательностях ДНК различных индивидуумов, вызванных заменой единичного химического звена ДНК – нуклеотида.

       В процессе секвенирования генома человека в 1999 году был создан специальный международный консорциум для идентификации и картирования только снипсов. Целью этого проекта является создание сводной карты, показывающей расположение в геноме человека этих «генетических маркеров». Общее число снипсов человека предполагается равным 3 млн. Поскольку гены могут содержать от тысячи до миллиона нуклеотидов, то практически в каждом гене или рядом с ним можно обнаружить один или несколько снипсов. К 2003 году было выявлено 33, 5 тыс. снипсов, расположенных в экзонах, что примерно соответствует числу генов у человека. В будущем на этой основе возможно создание генетического паспорта каждого человека.

       Если снипсы не меняют сильно ДНК последовательность, их называют нейтральными или «молчащими» мутациями. Если же они искажают последовательность нуклеотидов, их называют значащими «говорящими» мутациями. Такие значащие мутации часто приводят к возникновению разнообразных наследственных болезней. Методика картирования снипсов позволила выявить гены, принимающие участие в развитии таких распространенных болезней как сахарный диабет II типа, псориаз и мигрень.

       Поскольку снипсов в геноме человека довольно много, то было предложено изучать их не только по отдельности, но и группами, в которые объединяются снипсы, расположенные относительно рядом в геноме. Такие наследуемые вместе группы снипсов получили название гаплотипов. Число гаплотипов для каждого гена сильно варьирует и может составлять от 2 до 53 (в среднем, от 4 до 14). Было проведено сравнение таких гаплотипов у 21 белого человека, 20 афроамериканцев, 20 человек азиатского происхождения, 18 латиноамериканцев и 3 американских индейцев. В результате не удалось обнаружить вариантов гаплотипов, характерных для той или иной этнической группы. Вместе с тем некоторые варианты чаще встречались у людей, происходящих из одного географического региона (В. З. Тарантул, 2003).

       По оценке исследователей компании Genaissance Pharmaceuticals в среднем существует 14 вариаций каждого человеческого гена. Было проанализировано 313 генов у большого числа американцев, относящихся к 4 расам. Если в геноме человека присутствует около 20-25 тысяч генов, то, следовательно, имеется 300-400 тысяч их вариаций. Столь большая амплитуда генетических изменений может потребовать пересмотра традиционных представлений о геноме человека.

       Другой вид полиморфизма генома человека связан с повышенной нестабильностью таких повторов генома, как микросателлиты. Микросателлиты – это тандемные повторы коротких фрагментов ДНК размером от 1 до 5 пар оснований в длину. Эта нестабильность проявляется в разном числе повторяющихся элементов в отдельных локусах у разных индивидуумов и приводит к сильному полиморфизму. Иногда это приводит к опухолевому росту клеток и развитию некоторых наследственных нейромышечных заболеваний (миотоническая дистрофия, хорея Хантингтона, болезнь Кеннеди и др.). Сильная изменчивость микросателлитов нашла практическое применение в так называемой геномной дактилоскопии. Наиболее известный пример её использования – идентификация останков царской семьи.

       К настоящему времени составлены карты отдельных хромосом человека, которые постоянно уточняются с появлением новых данных науки.

       Как уже отмечалось, кроме ДНК, которая находится в хромосомах ядра, в клетке имеются молекулы ДНК, расположенные и в других внутриклеточных структурах. Наиболее исследованной у человека является митохондриальная ДНК (митДНК).

       В клетке человека находится от 100 до 1000 митохондрий, в каждой из которых содержится от 2 до 10 молекул кольцевой митДНК длиной более 16 тыс. п.н. То есть размер митохондриального генома примерно в 200 000 раз меньше ядерного. При этом у человека его размер едва ли не самый маленький среди эукариот. Например, у дрожжей митДНК состоит из 78520 п.н.

       Человеческая митДНК содержит 37 генов, кодирующих 13 белковых цепей, 22 тРНК и 2 рибосомных РНК (рРНК). Белковые цепи входят в состав белков, которые участвуют в важнейшем внутриклеточном процессе – окислительном фосфорилировании, который обеспечивает клетку энергией. Всего в процессе окислительного фосфорилирования у человека задействовано 87 генов: 13 митохондриальных и 74 ядерных. При этом в ядерном геноме обнаруживаются участки, подобные митДНК. Предполагается, что в процессе эволюции и при различных патологиях имела место миграция части митДНК в ядерный геном. В то же время митДНК обладает рядом отличительных особенностей от ядерной ДНК, в частности у неё иной генетический код.

       Существует много гипотез для объяснения того факта, почему очень небольшая часть ДНК содержится не в хромосомах ядра, а отдельно внутри митохондрий. Наиболее реальной кажется гипотеза Р. Альтмана, высказанная ещё в 1890 г. В соответствии с ней митохондрии появились в клетках высших организмов не в ходе внутриклеточного развития и дифференцировки, а в результате естественного симбиоза высших организмов с низшими аэробными организмами. Эта точка зрения предполагает, что митохондриальный генетический код более древний, чем код, используемый в ядерной ДНК у современных организмов. Но есть и другая гипотеза, согласно которой митохондриальный код более молодой, чем ядерный.

       Важно отметить, что при оплодотворении сперматозоид проникает в яйцо практически без отцовских митохондрий и без митДНК. Следовательно, митДНК передается только по женской линии без каких-либо новых комбинаций генов. Это позволяет проводить сравнительные исследования различных рас человека и других организмов.

       Таким образом, чем больше человек проникает в структуру своего генома, тем больше проясняются какие-то непонятные ранее явления, но и тем больше появляется новых вопросов, в частности в области его функциональных свойств.

Функция генома, эпигеномика

       Перед исследователями в области функциональной геномики встала задача определения механизма работы генома и выявления функций многочисленных выявленных генов и их продуктов. Одни гены кодируют белки, которые окажутся специфическими ферментами (катализаторами биохимических реакций), другие представляют собой строительный материал, третьи будут идентифицированы как гормоны, факторы роста, четвертые – как передатчики нервных импульсов и т.п. Порой у одного и того же гена может оказаться несколько функций (плейотропность). Необходимо также выявить все возможные взаимные влияния работающих генов и их продуктов друг на друга. Важен также вопрос о сигнальных путях и молекулярных механизмах, контролирующих программы работы генов.

       Кроме взаимного влияния генов друг на друга на результат их деятельности определенное влияние оказывают факторы внутренней и внешней среды: радиация, температура, питание, солнечный свет, бактерии, вирусы, лекарственные вещества, внутриклеточные метаболиты и др.

       В изучении регуляции экспрессии генов сейчас все большее значение придается химическим изменениям, происходящим в определенных участках генома. Наиболее известное из них метилирование – это присоединение в ДНК к цитозину специальной химической группы, состоящей из одного атома углерода и трех атомов водорода (метильной группы). Такая модификация существенно сказывается на работе гена без изменения его структуры. Метилирование, а также другие способы, которыми природа изменяет активность генов, меняя лежащие рядом с ними регулировочные участки, стали предметом изучения нового «постгеномного» направления науки – эпигеномики (от греч. «epi» - рядом, около).

       Явление немутационной эпигенетической изменчивости, открытое в конце 50-ж годов прошлого века при изучении генетики простейших и генетики соматических клеток, тогда не вписывалось в хромосомную теорию наследственности и реанимировало утверждение Ламарка о том, что признаки, приобретенные организмами в процессе своей жизни, могут передаваться по наследству, что не подтверждается современной генетикой.

       В настоящее время, когда понята молекулярная природа этого явления, эпигеномика стала ещё одним важным направлений биологических исследований. Для координации этой работы ещё до завершения проекта «Геном человека» был создан Европейский эпигенетический консорциум, основной задачей которого стало выявление сотен тысяч участков генома, подвергающихся метилированию, и анализ различных вариаций. Немного подробнее об эпигенетических явлениях и процессах см. главу 20 настоящего учебника).