Бета-лактамные антибиотики (карбапенемы и монобактамы): механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.

Карбапенемы

К этой группе относится имипенем — высокоактивный полусинтетический антибиотик с широким спектром действия. Он является производным тиенамицина, продуцируемого Streptomyces cattleya. Эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных бактерий. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидное действие. Устойчив к бета-лактамазам, но разрушается дегидропептидазой-1 проксимальных почечных канальцев. Последним объясняется низкая концентрация препарата в моче. Для устранения этого недостатка имипенема был синтезирован ингибитор дегидропептидазы-1, получивший название циластатин. В настоящее время имипенем применяется в сочетании с циластатином. Один из таких комбинированных препаратов — тиенам (примаксин). Вводят его внутривенно с интервалом 6 ч. В желудочно-кишечном тракте имипенем не всасывается. Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, судороги, аллергические реакции.

К группе карбапенемов относится также антибиотик меропенем (меронем). От имипенема он отличается значительной устойчивостью к дигидропептидазе-1, и потому не требуется его сочетание с ингибиторами этого фермента. Стабилен в отношении большинства бета-лактамаз. По механизму, характеру и спектру противомикробного действия аналогичен имипенему. t|/2 ~ 1,5 ч. Около 2% связывается с белками плазмы крови. Хорошо проникает через тканевые барьеры. Метаболизируется в печени. Выводится в основном (~ 98%) почками. Применяется при тяжелых инфекциях различной локализации: пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе. Препарат показан также в случае обострения хронического бактериального бронхита, при неосложненной инфекции мочевыводящих путей, кожи и ее придатков. Вводят внутримышечно и внутривенно через 8 или 12 ч. Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, раздражающее действие в месте введения, диспепсические явления, обратимые нарушения лейкопоэза, головная боль, дисбактериоз.

Монобактамы

К этой группе относится препарат азтреонам, выделенный из культуры Chromobacterium vialaceum. Устойчив в отношении бета-лактамаз, продуцируемых рядом грамотрицательных бактерий, относящихся к группам Klebsiella, Pseudomonas, Serratia. На грамположительные бактерии и анаэробы он не действует. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидный эффект. Вводят азтреонам парентерально. t1/2~ 1,7 ч. Выводится почками (секрецией). Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, кожи и др. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль, возможна суперинфекция, редко гепатотоксическое действие.

Бета-лактамазы их ингибиторы, представители антибиотиков с ингибиторами бета-лактамаз. Механизмы резистентности к бета-лактамным антибиотикам (Метициллинрезистентный золотистый стафилококк, MRSA).

Для инактивации β -лактамаз используются вещества β-лактамной природы (ингибиторы), обладающие минимальной антибактериальной активностью и способные необратимо связываться с β -лактамазами, подавляя их действие. В лечении используются ингибиторы: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы β -лактамаз получили название защищенных пенициллинов. Ингибиторы β-лактамаз

1. Клавулановая кислота (амоксициллин/клавулановая кислота)

2. Сульбактам (ампициллин/сульбактам)

3. Тазобактам (пиперациллин/тазобактам)

 4. Авибактам (цефтазидим/авибактам)

5. Ваборбактам (meropenem/vaborbactam)

6. Релебактам (Imipenem/Relebactam)
 До определенного времени пенициллин был основным препаратом при лечении заболеваний стафилококковой этиологии. Затем появились штаммы, устойчивые к этому антибиотику. Оказалось, что резистентность к пенициллину обуславливает фермент, вырабатываемый микроорганизмом - бета (β) –лактамаза (который разрушает бета (β) -лактамное кольцо в молекуле пенициллина, необходимое для реализации противомикробной активности. Установлено, что 80% изолируемых штаммов S.aureus синтезируют этот фермент. Введение в клиническую практику полусинтетических пенициллинов, устойчивых к β -лактамазе на какое-то время сняло эту проблему. Но с 80-х годов XX века появились изоляты Staphylococcus aureus, нечувствительные к этой группе антибиотиков, в частности к оксациллину и метициллину. Это связано с продукцией микроорганизмом пенициллин-связывающего белка (ПСБ), синтез которого в свою очередь связан с приобретением стафилококками хромосомного гена mecА. Staphylococcus aureus с данным механизмом устойчивости присвоен термин - meticillin resistans S. aureus (MRSA). Культуры золотистого стафилококка, обладающие этим геном mecА проявляют устойчивость ко всем β -лактамным антибиотикам (БЛА), обладающим идентичным механизмом противомикробного действия - пенициллинам, цефалоспоринам, монобактамам, карбапенемам. У погранично-резистентных к оксациллину изолятов возможен другой механизм устойчивости, например гиперпродукция β-лактамаз, в результате чего микроорганизм частично теряет чувствительность к оксациллину и обозначается термином BORSA - borderline oxacillin- resistant Staphylococcus aureus. Есть MODSA- штаммы Staphylococcus aureus с модифицированным пенициллин-связывающим белком. У BORSA и MODSA отсутствует ген mecА и, соответственно ПСБ, поэтому появляются варианты ложных MRSA. Лабораторная идентификация фенотипа MRSA основана на использовании маркерного антибиотика цефокситина, обладающего большей чувствительностью, чем оксациллин. Ложные резистентные штаммы MRSA чувствительны к цефокситину.