Гипоксия, HIF и медицинская практика

Все многоклеточные организмы, а животные в особенности, чрезвычайно зависимы от кислорода. Этот элемент совершенно необходим нам для дыхания — процесса, который обеспечивает производство в митохондриях молекул АТФ, используемых практически во всех процессах жизнедеятельности клеток. Неудивительно, что целый ряд медицинских проблем связан именно с нарушениями снабжения тканей кислородом и ответом на это состояние. Это определяет тесную связь фундаментальной составляющей сделанных открытий с медицинской практикой.

Во-первых, потенциальное практическое применение связано с проблемой адаптации организма к каким-то специфическим условиям, где по той или иной причине возникает более или менее длительная кислородная недостаточность — подъем на высоту, подводные погружения и т. д. Во-вторых, — с лечением нарушений в тканях, обусловленных ишемическими состояниями, к примеру, из-за атеросклеротических изменений сосудов, гипертонии, заболеваний дыхательных путей или анемии. В-третьих, — с воспалительными процессами, включая, в частности, заживление ран и отторжение трансплантатов. В-четвертых, оно связано с проблемой возрастных изменений, которые могут выражаться в неспособности организма в полной мере реализовать необходимый адаптивный ответ на гипоксию тканей.

Все вышеупомянутые проблемы могут иметь решение в виде дополнительной активации ответа организма на гипоксию. Для этого разрабатываются препараты, ингибирующие белки гидроксилазы и VHL. В частности, в настоящее время для лечения анемии испытывается препарат Роксадустат (Roxadustat), который ингибирует ферменты PHD (пролилгидроксилазы).

С другой стороны, HIF очень часто бывает гиперактивирован в опухолевой ткани. Эта повышенная активность бывает обусловлена как фактическим недостатком доступа кислорода к клеткам опухоли вследствие очень быстрого ее роста, так и мутациями в гене белка HIFα или его регуляторов. В этом случае потенциально возможным решением является, напротив, применение подавителей ответа на гипоксию, которые препятствуют интенсивному ангиогенезу в опухолевой ткани и тем самым замедляют рост и понижают агрессивность раковой опухоли. Некоторые синтетические препараты, прямо или косвенно подавляющие HIF (например, сердечный гликозид дигоксин), в настоящее время проходят клинические испытания для лечении нескольких форм рака.

О проонкогенном влиянии избыточной активации HIF, конечно, следует помнить, разрабатывая стратегии решения проблем гипоксии, упомянутые чуть выше. Гиперактивация ответа на гипоксию может иметь и другие негативные последствия.

Наконец, нельзя не сказать о том, что система ответа на концентрацию кислорода оказывается критически важной не только в каких-то специфических условиях среды или при патологии тканей, но и в ходе нормального эмбрионального развития. HIF участвует в росте, дифференцировке, контроле апоптоза клеток многих тканей, включая сердечно-сосудистую, скелетогенную и иммунную системы. Эксперименты на животных показали, что эмбрион, лишенный функционального фактора HIF, очень рано погибает вследствие нарушения процессов формирования кровеносной системы по мере роста зародыша и невозможности нормального развития организма.

В последние годы становится ясно, что реакции клеток на изменения доступности кислорода достаточно многокомпонентны и что есть и другие сигнальные пути, не включающие HIF. И трое ученых, удостоенных Нобелевской премии, как и сотни других исследователей по всему миру, продолжают активно развивать данную область. И есть все основания ожидать, что эти исследования сыграют важную роль в решении практических задач здравоохранения.

Гипоксия и рак.

Гипоксия, как типовой патологический процесс,в той или иной мере инициирует развитие и сопутствует течению многих заболеваний.Развитие гипоксии усугубляет течение основногозаболевания и способствует его прогрессированию.Например, гипоксии отводится индуцирующая рольв патогенезе опухолевого роста, ревматических заболеваний. Следует отметить, чтогипоксиюотносят к наиболее характерным чертам опухоли,в связи с чем она стала объектом многих научныхисследований, целью которых является повышениеэффективности противоопухолевой терапии.

Сегодня изучены фундаментальные механизмыформирования гипоксии различного генеза и индуцируемых ею нарушений метаболических и функциональных процессов на уровне клетки и субклеточных структур. Выявлен ряд регуляторныхфакторов, обеспечивающих формирование срочнойи долговременной адаптации клетки и всего организма к гипоксии. Среди них привлекаетвнимание регуляторный пептидный фактор адаптации к гипоксии — HIF-1α (гипоксией индуцированныйфактор), активность которого увеличивается приснижении напряжения кислорода в крови. Показано,что этот фактор играет главную роль в системномответе организма на гипоксию. Фактор HIF-1α ответственен за формирование основы долговременной адаптации к гипоксии, в том числе обеспечиваетадаптацию опухолевых клеток к гипоксии, стимулирует ангиогенез. HIF-1α представляетсяудобной мишенью для фармакологического воздействия. Разработка лекарственных веществ, способных ингибировать активность HIF-1α и связанных с ним ростовых факторов, позволит болееэффективно лечить онкологические и другие заболевания, в патогенезе которых индуцирующую рольиграет кислородная недостаточность. Такой подходявляется актуальным направлением в экспериментальной фармакологии и имеет большое практическое значение для онкологии и ревматологии.

Роль HIF 1 A в развитии опухоли.

Как известно, при гипоксии в результате снижения внутриклеточного напряжения кислородаразвиваются сначала функциональные, а затемструктурные изменения в органах и тканях.Это относится и к гипоксии опухолевых клеток (внутриопухолевая гипоксия). Многие раковые опухоливключают области гипоксии. Внутриопухолевая гипоксия существенно ухудшает прогноз заболевания,поскольку в опухолевых тканях ангиогенез протекает очень интенсивно. Это, по-видимому, являетсяодной из причин быстрого роста злокачественных опухолей. Кроме того, усиленный ангиогенез в опухоли способствует метастазированию ее клеток, чтов конечном счете увеличивает смертность среди таких пациентов.

В развитии раковых опухолей гипоксия являетсяважным (лимитирующим) фактором. Уменьшеннаядиффузия кислорода из окружающих тканей лимитирует рост опухоли. Однако со временем гипоксические условия стимулируют васкуляризацию и темсамым увеличивают рост опухоли и метастазирование. Для роста более 2 мм в диаметре опухольнуждается в развитии собственных кровеносныхсосудов, что достигается путем неоангиогенеза,управляемого транскрипционными факторами роста. В норме в организме существует равновесиемежду активаторами и ингибиторами неоангиогенеза. Активатором неоангиогенеза может выступать HIF-1α. В условиях тканевой гипоксии возрастает концентрация свободного HIF-1α в тканях.

Но…

Помимо роста злокачественных новообразований и их метастазирования патологический ангиогенез лежит в основе ревматоидного артрита,ретинопатии, псориаза. Так, ревматоидный артритхарактеризуется гипоксией и экспрессией гипоксией индуцируемых транскрипционных факторов.Наблюдаемая при ревматоидном артрите опухолеподобная гиперплазия синовиальной оболочки оказывает деструктивное действие на внутрисуставныеткани и формируется из новообразованных сосудов.При этом важную роль в ангиогенезе и пролиферациифибробластов играют факторы роста эндотелиоцитов, тромбоцитов, фибробластов, вырабатываемыемакрофагоподобными и фибробластоподобнымисиновиоцитами. Пролилгидроксилаза (PHD-2) регулирует уровень HIF-1-фактора и экспрессию ангиогенных генов в клетках фибробластоподобныхсиновиоцитов, поэтому эта изоформа фермента можетслужить фармакологической мишенью при данномзаболевании.Есть исследования, показавшие, что селективноеингибирование HIF-1α в адипоцитах может стать эффективным терапевтическим подходом в коррекцииметаболической дисфункции при ожирении. Так, изучен ингибитор HIF-1α под шифром PX-478, эффективно подавляющий активацию HIF-1α в жировойткани мышей, получавших богатую жирами диету.Ингибирование HIF-1α приводило к снижению прибавки веса у животных в условиях липидной нагрузки. Кроме того, применение PX-478 уменьшало фиброз жировой ткани и количество воспалительныхинфильтратов в ней.