Основные принципы антиангинальной терапии.

Для уменьше­ния дисбаланса между потребностью миокарда в кислороде и его дос­тавкой, то есть для лечения ИБС, в настоящее время применяют 3 груп­пы антиангинальных препаратов — нитраты, блокаторы бета-адренергических рецепторов сердца и антагонисты кальциевых каналов.

Нитраты. Фармакологические свойства нитроглицерина как средства для купирования ангинозного приступа были описаны Мюррелем еще в 1879 г.

И, несмотря на различные попытки найти достойную замену, на сегодняшний день нитроглицерин является ведущим средством, предназначенным для купирования приступа стенокардии.

Нитраты оказывают такое действие:

1) снижают потребность миокарда в кислороде путем уменьшения напряжения стенки миокарда;

2) увеличивают доставку кислорода в ишемизированные зоны миокарда вследствие перераспределения коронарного кровотока и снятия спазма коронарных артерий.

Нитраты вызывают разнообразные гемодинамические сдвиги, что приводит к выраженному антиангинальному эффекту.

При спазме круп­ной коронарной артерии нитраты устраняют его, при сужении круп­ной коронарной артерии атеросклеротической бляшкой нитраты сни­жают тонус этого сосуда, приводя к расширению просвета артерии в месте стеноза.

При окклюзии коронарной артерии, когда снабжение бассейна этого сосуда осуществляется через коллатерали, нитраты улуч­шают кровоснабжение миокарда путем расширения коллатералей.

Нитраты снижают тонус вен и, следовательно, венозный возврат, что приводит к уменьшению сердечного выброса, конечного диастолического давления (КДД) и объема левого желудочка, в результате чего уменьшается напряжение стенки миокарда.

При любом уров­не систолического внутрижелудочкового давления это снижает по­требность миокарда в кислороде.

Снижение напряжения миокарда приводит к уменьшению давления на артерии и коллатерали в ишемизированной зоне, в результате чего там увеличивается кровоток.

Уменьшение потребности в кислороде неишемизированного мио­карда вызывает констрикцию артериол, что приводит к повышению давления в них.

Поскольку артерии, снабжающие ишемизированный миокард, остаются при этом расширенными, перфузионное дав­ление у мест отхождения коллатеральных сосудов возрастает.

Это приводит к шунтированию крови преимущественно от неишемизированных участков к ишемизированным.

Создание новых лекарственных форм нитратов пролонгирован­ного действия остро поставило вопрос о развитии толерантности к нитратам, то есть снижении величины и продолжительности их эф­фекта при длительном применении либо увеличении дозы препарата для получения первоначального эффекта.

По данным В.И. Метели­цы, С.Ю. Марцевича (1993), толерантность в той или иной степени развивается более чем v 50% больных стенокардией через 6-12 недрегулярного приема первоначально эффективной дозы.

Механизм развития толерантности до конца не изучен.

Считают, что развитию толерантности способствуют следующие факторы: дефицит сульфгидрильных групп, связываемых нитратами, снижение (на 20%) почечного кровотока при приеме нитратов и как ответная реакция на поддержание адекват­ного почечного кровотока — повышение продукции катехоламинов, активности ренин-ангиотензиновой системы, увеличение внутрисосудистого объема вследствие преимущественно венозной дилатации, особенно при сердечной недостаточности.

В настоящее время идет активный поиск путей решения этой проблемы.

В частности, был предложен прерывис­тый прием нитратов в течение суток.

Однако это может привести к развитию "синдрома рикошета" и появлению приступов стенокар­дии.

Более приемлемым является чередова­ние в течение суток приема нитратов и антагонистов кальция.

Так­же в стадии изучения находится вопрос о потенцировании действия нитратов и предупреждении развития толерантности при сочетанном применении их с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (В.И. Метелица и соавт., 1992).

Пролонгированные нитраты.

Механизм действия связан с расслаблением сосудистых гладкомышечных клеток в венах, артери­ях и артериолах.

Посткапиллярные сосуды и главные артерии расслабляются в большей степени, чем мелкие артериолы.

Дилатация сосудов посткапиллярного русла приводит к венозно­му депонированию крови, что в свою очередь уменьшает венозный возврат крови к сердцу.

В результате давление наполнения и напря­жение стенки левого желудочка уменьшаются (уменьшение преднагрузки) и снижается потребность миокарда в энергии и кислороде.

Снижение сердечного давления наполнения и уменьшение напря­жения стенки способствуют увеличению капиллярного кровотока и открытию ранее закупоренных интрамуральных коронарных сосу­дов, а также улучшению снабжения кислородом ишемизированной субэндокардиальной области.

Дилатация прекапиллярных сосудов приводит к снижению сис­толического аортального давления и периферического сосудистого сопротивления (уменьшение постнагрузки).

Вследствие этого умень­шаются сердечный выброс левого желудочка и потребность миокар­да в кислороде.

При сердечной недостаточности потребность миокарда в кисло­роде дополнительно увеличивается за счет увеличения сердечного выброса.

Прямая дилатация коронарных сосудов и эксцентричных коро­нарных стенозов, а также небольшое уменьшение сопротивления коронарных сосудов улучшают перфузию миокарда и снабжение его кислородом.

Показаниями к применению пролонгированных нитратов явля­ются стенокардия напряжения II-IY функциональных классов, "сме­шанная", а также вариантная стенокардия (в сочетании с антагонис­тами кальция).

Пролонгированные нитраты обеспечивают объем­ную разгрузку левого желудочка, поэтому их рекомендуют назна­чать/больным ИБО, у которых увеличены размеры левого желудоч­ка (по данным инструментальных методов исследования), а также больным с декубитальной стенокардией (последняя возникает при переходе больного в горизонтальное положение) и с недостаточнос­тью кровообращения.

Противопоказаниями к применению пролонгированных нитра­тов являются: повышение внутричерепного давления, острые нару­шения мозгового кровообращения, выраженный варикоз вен ниж­них конечностей.

К побочным эффектам этих препаратов относят головную боль, гипотензию, тахикардию.

Головная боль обусловлена выражен­ной дилатацией внутричерепных вен и возникает приблизительно у 20% больных.

Этот симптом устраняет или уменьшает одновре­менный прием препаратов, содержащих эфиры изовалериановой кислоты (корвалол, валокордин), а также валидола, анальгина.

Лишь у 5% больных лечение пролонгированными нитратами при­ходится прекращать в связи с сильной головной болью и ортостатическими явлениями.

Основные виды нитратов, применяемых в Украине и СНГ:

1. С у с т а к. Таблетки форте по 6,4 мг и мите по 2,6 мг депо-нитроглицерина. Таблетки сустака-форте начинают действовать че­рез 20-30 мин после приема внутрь, максимальный эффект проявля­ется через 1—2 ч, общая продолжительность действия — 4—6 ч.  Зустак-мите оказывает слабое антиангинальное действие, поэтому его применяют в разовой дозе не менее 2 таблеток на прием. Макси­мальная суточная доза сустака — 51,2 мг (8 таблеток сустака-форте).

2. Н и т р о н г. Таблетки форте по 6,4 мг и мите по 2,6 мг депо-нитроглицерина. Рекомендации по применению такие же, как и для сустака.

3. Сустонит-форте. Таблетки по 6,5 мг депонитроглице-рина. Действие такое же, как и сустака-форте.

4. Нитрогранулонг. Таблетки по 5,2 и 2,9 мг депо-нитроглицерина. Рекомендации по применению такие же, как и для сустака.

5. Нитромак. Капсулы по 2,5 и 5,4 мг депо-нитроглицери­на, рекомендации по применению такие же, как и для сустака и нитронга.

6.Тринитролонг. Пластинки по 1-2 мг. Оригинальный отечественный препарат депо-нитроглицерина — аппликатор на дес­ну. Начало действия — сразу же после приема, продолжительность до 4 ч. В отличие от других пролонгированных нитратов может при­меняться для купирования приступов стенокардии. Максимальная суточная доза 10 мг.

7. Динитросорбитлонг. Аппликаторы на десну по 40 мг депо-нитросорбида. Продолжительность эффекта до 12 ч.

8. Мазь нитроглицерина. Наносят на кожу груди или плеча. Разовая доза — 15-30 мг (столбик мази соответственно 25 или 50 мг), продолжительность действия — 3-4 ч.

9. Нитродерм (пластырь). Препарат депо-нитроглицерина (формы по 25 и 50 мг, соответственно 10 и 20 см пластыря), реаль­ная продолжительность антиангинального эффекта — 8-12 ч.

10. Нитросорбид (изодинит). Таблетки по 10 и 20 мг. Начинает действовать через 20-30 мин после приема внутрь, макси­мальный эффект — 1-2 ч, общая продолжительность действия — 4-6 ч. Максимальная суточная доза у больных с тяжелой стенокар­дией — 160 мг (разовая доза - 40 мг).

И.Мононит. Таблетки по 10, 20 и 40 мг. Среднесуточная доза 40 мг, по мере необходимости дозу увеличивают до 60-80 мг в сут­ки. Мононит начинает действовать в течение 20 мин после приема, продолжительность действия — 5ч.

12. К а р д и к е т. Таблетки по 20, 40 и 60 мг изосорбида динитрата пролонгированного действия; капсулы кардикет-120 со­держат 120 мг изосорбита динитрата пролонгированного действия.

Кардикет-20 применяют по 1 таблетке 3 раза в день, карди-кет-40 — по 1 таблетке 2 раза в день, кардикет-60 - по 1 таблетке 1 или 2 раза в день и кардикет-120 — по 1 капсуле в день (лучше утром).

При назначении более 1 таблетки в день вторую можно при­нимать только через 8 ч после первой для обеспечения полного дей­ствия препарата (предупреждение нитратной толерантности).

В последнее время все большее внимание кардиологов привлека­ет молсидомин (корватон, сиднофарм), действие которого сходно с действием нитратов, но в отличие от нитратов он не вызы­вает головную боль и развитие толерантности.

Эффект 1 таблетки молсидомина (2 мг) приблизительно эквивалентен 10 мг нитросорбида. Суточная доза составляет от 6 до 12 мг.

Побочные эффекты та­кие же, как и у пролонгированных нитратов, но они менее выраже­ны и встречаются реже.

Показанием к назначению молсидомина сле­дует считать невозможность применения пролонгированных нитра­тов из-за сильной головной боли.

Молсидомин можно также приме­нять сублингвально для купирования ангинозных приступов. По имеющимся данным, толерантность к молсидомину не возникает.

Бета-адреноблокаторы.

Потребность миокарда в кислороде, как известно, обеспечивается следующими основными факторами: ритмом сердечной деятельности, систолическим давлением в левом же­лудочке, скоростью нарастания внутрижелудочкового давления, размерами левого желудочка. Наиболее динамичными факторами яв­ляются ЧСС и систолическое АД.

Известно, что симпатическая нервная система через адренергические рецепторы существенно влияет на утилизацию кислорода мио­кардом и в зависимости от потребности организма может замедлять или ускорять ритм сердца, а также уменьшать или увеличивать ско­рость его сокращений.

При недостаточном коронарном резерве усиле­ние работы сердца приводит к несоответствию между возросшими потребностями миокарда в кислороде и способностью коронарной си­стемы увеличивать кровоток.

Стимуляция бета-адренорецепторов сер­дца невыгодна для больного ИБС, поскольку положительный хронотропный и батмотропный эффекты повышают потребность миокар­да в кислороде и тем самым усугубляют тяжесть коронарной недоста­точности.

Кроме того, стимуляция бета-адренорецепторов увеличи­вает гликогенолиз и липолиз в мышце сердца.

Блокада бета-адренорецепторов приводит к противоположным реакциям.

Поэтому блока-торы бета-адренорецепторов в последние годы занимает одно из веду­щих мест в лечении ИБС, в том числе стенокардии.

Бета-адреноблокаторы уменьшают ЧСС, систолическое давление и сократимость миокарда, особенно во время нагрузки, благодаря чему уменьшается потребность миокарда в кислороде и устраняется дисба­ланс между потребностью миокарда и возможностью доставки кисло­рода к ишемизированной зоне.

В ишемизированных зонах миокарда в результате снижения потребности в кислороде происходит метабо­лически опосредованная вазоконстрикция.

При достаточном количе­стве коллатералей на необходимом уровне это может привести к бла­гоприятному перераспределению кровотока от неишемизированных к ишемизированным зонам миокарда. Способность больного переносить нагрузки увеличивается.

Бета-адреноблокаторы подразделяют на кардиоселективные, дей­ствующие преимущественно на сердечные бета-1-рецепторы, некардиоселективные, действующие как на бета-1-, так и бета-2-рецепто-ры, находящиеся в бронхах и периферических артериях.

Кардиоселективность не является полной, что объясняется не аб­солютной специфичностью бета-1- и бета-2-рецепторов.

Кардиоселек­тивные бета-адреноблокаторы начинают действовать на бета-1-рецеп­торы в меньших дозах, чем необходимо для влияния на бета-2-рецепторы.

Таким образом, кардиоселективные бета-адреноблокато­ры по сравнению с неселективными реже приводят к бронхоспазму, нарушению периферического кровообращения и гипогликемии.

Бета-адреноблокаторы подразделяют с учетом их способности про­являть собственную симпатомиметическую активность.

Препараты с таким свойством меньше влияют на ЧСС в покое.

Бета-адреноблокаторы проявляют также мембраностабилизирующую активность, которая была обнаружена при проведении электро­физиологических исследований.

Благодаря мембраностабилизирующей активности уменьшаются скорость и подъем потенциала действия, при этом общая продолжительность потенциала покоя не изменяется.

Применение различных бета-адренорецепторов в адекватных до­зах может привести к различным клиническим и гемодинамическим эффектам в связи с различием в структуре лекарственных средств одной группы и принадлежности их к различным классам по класси­фикации, предложенной Дж. Фиджеральдом.

Однако различные клас­сы бета-адреноблокаторов существенно не отличаются друг от друга по степени антиангинального эффекта, который при монотерапии этими препаратами наблюдается в 78-80% случаев.

Бета-адренорецепторы 2-го и 5-го классов (пропранолол, талинолол) оказывают выраженное отрицательное хроно- и инотропное действие, что про­является уменьшением ЧСС, увеличением КДД, уменьшением удар­ного объема, фракции выброса.

Препараты 3-го класса оказывают незначительное отрицательное хроно- и инотропное действие и наибольшее гипотензивное действие среди бета-адреноблокаторов.

Длительная монотерапия бета-адреноблокаторами показана боль­ным стенокардией больших и средних напряжений с признаками гипердинамического типа кровообращения или в сочетании с гипер­тонической болезнью.

Как показывают клинические исследования, наиболее значительная гемодинамическая перестройка и изменения эхокардиографических показателей наблюдается в первые 2 нед приема препарата.

В дальнейшем при длительном применении препарата эти изменения не усугубляются.

Длительная монотерапия не приводит к развитию сердечной недостаточности. Однако применение препара­тов этой группы имеет ряд ограничений.  

Так, абсолютными противопоказаниями являются: недостаточность кровообращения IIБ и III степени; бронхиальная астма и обструктивная дыхательная недостаточность, брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин); артериальная гипотензия (АД ниже 100 мм рт. ст.); атриовентрикулярная блокада II-III степени; синдром слабости синусового узла.

Относительными противопоказаниями являются: инсулинозависимый сахарный диабет, синдром Рейно, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Вопрос о целесообразности применения бета-адреноблокаторов у больных с сердечной недостаточностью до настоящего времени остает­ся открытым.

Если ранее сердечная недостаточность считалась абсо­лютным противопоказанием к применению этих препаратов, то в пос­ледние годы ряд исследователей (К. Сведберг, 1990; В.Ю. Мареев, 1994) доказали целесообразность применения индивидуально подобранных доз бета-адреноблокаторов при лечении больных этой группы.

Основные бета-адреноблокаторы, применяемые в Украине и в СНГ:

1. Пропранолол (обзидан, анаприлин, индерал). Таблетки по 40 мг (существует также форма анаприлина по 10 мг в таблетке). Эффективная суточная доза - от 80 до 240 мг (в 3-4 приема через каждые 6-8 ч).