Механизм действия и патогенез поражения

ФОВ могут поступать в организм через рот, кожу, дыхательные пути, слизистые оболочки глаз. При поступлении через рот всасывание их начинается уже в полости рта и продолжается в желудке и тонком кишечнике. Препараты быстро проникают в кровоток, через гематопаренхиматозный и гематоэнцефалический барьер во все органы и ткани, где равномерно распределяются. Наиболее высокие концентрации наблюдаются в почках, печени, легких, кишечнике.

Фосфорорганические ОВ, как и другие фосфорорганические соединения (инсектициды), относятся к антихолинэстеразным ядам. Действие их на организм объясняется способностью угнетать (ингибировать) ацетилхолинэстеразу и нарушать гидролиз ацетилхолина, осуществляющего передачу нервного импульса в холинэргических синапсах. Синапс – область (место) контакта окончаний нервного волокна с другим нейроном (межнейронные синапсы) или с органом (концевые синапсы) они обеспечивают передачу нервного импульса на другой нейрон или орган. Передача нервного импульса в синапсах происходит посредством медиаторов. Эти процессы реализуются в доли миллисекунд, их прерывистость обусловлена быстрым гидролизом ацетилхолина с помощью холинэстеразы. В холинэргических нейронах медиатором служит ацетилхолин, в адренэргических – норадреналин. Ацетилхолин синтезируется в пресинаптическом окончании путем переноса ацетильной группы ацетилкоэнзима – А на холин с помощью фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилазы) при участии АТФ. Холинэстераза – фермент содержащийся в организме человека, всех животных, птиц, рыб, имеющих нервную систему. В зависимости от вида субстрата, на который действует фермент, различают три вида холинэстераз: ацетилхолинэстераза (АХЭ), которая гидролизует ацетилхолин (и ацетилбетаметилхолин); бутирилхолинэстераза (БуХЭ), которая, кроме ацетилхолина, гидролизует бутирилхолин, и бензоилхолинэстераза (БеХЭ), которая гидролизует бензоилхолин. Ведущую роль в гидролизе ацетилхолина принадлежит ацетилхолинэстеразе.

Холинорецепторы представляют собой белковолипидные комплексы, реагирующие с ацетилхолином, воспринимающие нервный импульс и передающий действие на следующий нейрон или эфферентный орган. Холино – ферменты могут располагаться на пресинаптической и постсинаптической мембране, внеклеточная холинэстераза играет основную функциональную роль. Фармакологическими методами установлено два вида холинорецепторов: М- и Н- Холинорецепторы. Мускариночувствительные М – Холинорецепторы находятся в синапсах центральной нервной системы, постганглионарных нервных окончаниях парасимпатической нервной системы и симпатических нервных окончаниях потовых желез, они чувствительны к мускарину, блокируются холинолитиками (атропином и др.). Никотиночувствительные Н – холинорецепторы содержатся в парасимпатических и симпатических ганглиях, а так же мионевральных синапсах и поперечнополосатой мускулатуре, возбуждаются никотином, блокируются кураре, и в центральной нервной системе, где они блокируются пентафеном.

Антихолинэстеразная теория механизма действия ФОВ. Механизм действия ФОВ и ФОС очень сложен и многообразен, но основным его действием является нарушение обмена ацетилхолина, который касается синтеза, накопления, гидролиза ацетилхолина, а так же воздействие его на холинореактивные структуры. Наибольшее значение в механизме действия ФОВ придают антихолинэстеразной теории действия. Ведущим звеном в поражении ФОВ и механизме их действия на биологические структуры является нарушение каталитической функции ферментов холинэстераз, антихолинэстеразное действие. ФОВ обладают высокой избирательностью к холинэстеразе и присоединяясь к её активным центрам инактивируют фермент, после чего она теряет способность гидролизовать ацетилхолин. При взаимодействии холинэстеразы с ФОВ образуется фосфорилированный фермент, неспособный реагировать с молекулами ацетилхолина и утративший основную каталитическую функцию. Ацетилхолин накапливается в синапсах, вызывая возбуждение (перевозбуждение) холинореактивных структур организма и под влиянием нервных импульсов, вызывает деполяризацию мембран, изменение их проницаемости, перераспределение ионов калия и натрия, которые участвуют в передаче нервного возбуждения. Вследствие этого возникает расстройство обмена ацетилхолина, выражающееся в характерных изменениях в ЦНС, вегетативной нервной системе, а также нарушение деятельности внутренних органов и скелетной мускулатуры. Взаимодействие ФОВ с холинэстеразой является сложной многоступенчатой реакцией. Из первичных биохимических реакций, лежащих в основе механизма токсического действия ФОВ, наиболее важную роль играет инактивация холинэстеразы – фермента, гидролизующего ацетилхолин, который распадается при этом на холин и уксусную кислоту. Чем выше токсичность вещества, тем более значительно подавляется активность холинэстеразы. При смертельных поражениях наблюдается почти 100 % угнетение фермента, при средней степени – до 80 %, при легкой – активность холинэстеразы снижается на 20 – 30 %.

Вторым механизмом действия ФОВ является прямое возбуждающее действие на холинэргические системы организма. Сродство ФОВ к холинорецепторам связано со структурной близостью холинэстеразы и холинорецепторов. Этим объясняется, что тяжесть клиники не всегда строго параллельна степени подавления холинэстеразы. ФОВ также угнетает и другие виды эстераз, в т.ч. бутирилхолинэстеразу, бензоилхолинэстеразу, псевдохолинэстеразу сыворотки крови и печени, протеазы (трипсин, химотрипсин), фосфатазы, влияющие на гликолиз в мышечной ткани, что ведет к значительным обменным нарушениям.

Третьим механизмом действия ФОВ является их способность сенсибилизировать холинорецепторы по отношению к собственному ацетилхолину, что объясняет, по – видимому, рецидивы клиники поражения через много дней после контакта с ФОВ, когда они в организме давно нейтрализованы.

Четвертым механизмом действия ФОВ является ускоренное высвобождение ацетилхолина из синаптических пузырьков, повышение его концентрации на пресинаптической мембране.

Нарушение обмена ацетилхолина идет не только по пути воздействия на постсинаптические холинэргические структуры, но и на пресинаптические структуры. Возбуждение на пресинаптические структуры ведет к ускоренному выбросу ацетилхолина. Накопление ацетилхолина приводит к перевозбуждению М- и Н- холинореактивных систем на периферии и в центральной нервной системе. Перевозбуждение М – холинорецепторов обозначается как мускариноподобное действие, которое клинически выражается как перевозбуждение парасимпатической нервной системы. Перевозбуждение Н – холинорецепторов обозначается как никотиноподобный эффект, который проявляется перевозбуждением симпатических ганглиев и мионевральных синапсов поперечнополосатой мускулатуры. Кроме этого, выделяют центральный механизм действие ФОВ, которое зависит как от накопления ацетилхолина, так и от других причин (кислородного голодания и др.)

Действие ацетилхолина на холинэнергические системы сходно с действием мускарина и никотина, поэтому при поражении ФОВ различают симптомы, наблюдаемые при отравлении мускарином и никотином.

К симптомам, обусловленным мускариноподобным действием, относятся:

Ø миоз, боль в глазах с иррадиацией в лобные доли, ослабление зрения;

Ø ринорея, гиперемия слизистых носа;

Ø чувство стеснения в груди, бронхорея, бронхоспазм, затруднения дыхания, свистящие хрипы; в результате резкого нарушения дыхания – цианоз;

Ø брадикардия, падение артериального давления;

Ø тошнота, рвота, чувство тяжести в подложечной области, изжога, отрыжка, тенемзы, диарея, непроизвольная дефекация, частое, а также непроизвольное мочеиспускание;

Ø повышенная потливость, саливация и слезотечение.

К симптомам, обусловленным никотиноподобным действием, относятся:

Ø подергивание отдельных мышечных волокон (фибрилляция);

Ø общая слабость, слабость дыхательных мышц;

Ø двигательное возбуждение;

Ø судороги.

Дисфункция центральной нервной системы при поражении ФОВ имеет решающее значение в исходе процесса. При поражении ФОВ инактивируется холинэстераза мозга, а при больших концентрациях ФОВ возможно непосредственное влияние ОВ на холинорецепторы жизненно важных центров. На состояние центральной нервной системы также влияют патологические афферентные импульсы, которые идут с многочисленных периферичесеских рецепторов, как результат воздействия ФОВ на организм.