Таким пациентам должна быть назначена терапия.

Таким пациентам должна быть назначена терапия.

o Лечение может быть отложено на период от 3 до 6 месяцев у пациентов с компенсированным поражением печени для достижения возможной спонтанной HBeAg сероконверсии.

o У пациентов с иктеричностью и подъемом АЛТ лечение должно быть начато немедленно.

b. АЛТ стойко нормальная.

У таких пациентов обычно инициацию этиотропной терапии не проводят.

o Таким пациентам может быть проведена биопсия печени, особенно пациентам в возрасте старше 40 лет.

o Лечение может быть инициировано при умеренной или выраженной морфологической активности или достоверном фиброзе при биопсии печени.

2. Пациенты с HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом В (сывороточные ВГВ ДНК >2000 ME/мл и уровнем АЛТ выше нормального значения).

Такие пациенты должны рассматриваться как потенциальные кандидаты на этиотропную терапию.

· Биопсия печени может проводиться для HBeAg-отрицательных пациентов с более низкой вирусной нагрузкой и уровнях АЛТ на границе нормы или минимальном ее повышении.

· Лечение может быть начато при умеренной или выраженной морфологической активности или значимом фиброзе при биопсии.

Пациенты, которые не ответили на предыдущую ИФН-терапию (стандартными или пегилированными).

Могут быть повторно взяты на терапию нуклеоз(-т)идными аналогами, если выполняются критерии их назначения.

4. Пациенты, которые не достигли первичного ответа, подтвержденного <2 log уровней сывороточных ДНК ВГВ после, как минимум, 6 –месячного курса терапии нуклеоз(-т)идными аналогами.

Должны быть либо исключены из группы альтернативной терапии, либо получить дополнительное лечение.

5. Пациенты, у которых произошла активация инфекции во время терапии нуклеоз(-т)идными аналогами:

· Должна быть соблюдена совместимость препаратов, лечение должно возобновляться у пациентов, у которых имеется длительная неэффективность в лечении.

· По возможности для дифференциации первичного неответа от активации инфекции на фоне терапии и установления, есть ли данные в пользу мультирезистентности (у пациентов, которые получали в качестве лечения более одного нуклеоз(-т)идного аналога) необходимо проведение тестирования на мутации резистентности.

· У всех пациентов с активацией инфекции на фоне терапии необходима коррекция проводимого лечения.

· Для пациентов без декомпенсации, у которых нет четких критериев для лечения ХВГВ, от старта повторной терапии можно воздержаться, но эти пациенты нуждаются в постоянном мониторинге (если в результате наблюдения появляются признаки обострения, требуется повторная инициация лечения).

Пациенты с компенсированным циррозом в исходе ВГВ.

a. Пациентов с компенсированным циррозом лучше лечить НА из-за риска печеночной декомпенсации, связанной с ИФН вследствие активизации гепатита. С точки зрения необходимости длительной терапии, более предпочтительны тенофовир или энтекавир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом в исходе ВГВ.

Лечение должно быть инициировано немедленно. В качестве препаратов используются НА, которые могут обеспечить быструю вирусную супрессию с низким риском лекарственной резистентности.

a. Ламивудин или телбивудин могут быть использованы в качестве стартовой терапии в комбинации с адефовиром или тенофовиром для снижения риска лекарственной резистентности.

b. Возможна монотерапия энтекавиром или тенофовиром, однако пока недостаточно документированных клинических исследований их безопасности и эффективности у пациентов с декомпенсированным циррозом.

c. Лечение должно проводиться в тесной координации с РНПЦ трансплантации органов и тканей.

d. Пег-ИФН не должен назначаться у пациентов с декомпенсированным циррозом.

Носители» HBsAg (стойко нормальные уровни АЛТ, отсутствие репликации вируса, отсутствие фиброза и морфологической активности).

Противовирусное лечение не назначается (однако эти пациенты должны находиться на диспансерном учете под постоянным наблюдением).

Длительность терапии.

Рекомендованная длительность лечения Пег-ИФН- 48 недель.

Длительность лечения нуклеоз(-т)идными аналогами:

a. HBeAg-положительный хронический гепатит В.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока у пациента не будет достигнута HBeAg сероконверсия, и в сыворотке не будут определяться ДНК ВГВ; завершиться лечение может не ранее чем через минимум 6 месяцев продолжающейся терапии после появления anti-HBe.

· Для выявления возможного рецидива после окончания лечения за такими пациентами необходимо установить пристальное наблюдение.

b. HBeAg-отрицательный хронический гепатит В.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока у пациента не будет достигнут клиренс HBsAg.

c. Компенсированный цирроз.

Эти пациенты должны получать длительное лечение. Однако лечение может быть остановлено у HBeAg-положительных пациентов, если они имеют подтвержденную HBeAg сероконверсию (должно завершаться как минимум 6 месячным курсом консолидирующей терапии после сероконверсии), и у HBeAg-отрицательных пациентов, если они имеют подтвержденный клиренс HBsAg.

· Если лечение остановлено, необходимо пристальное наблюдение за такими пациентами для выявления возможного рецидива или обострения вирусного гепатита.

d. Декомпенсированный цирроз и рецидив гепатита В после трансплантации печени.

Рекомендована пожизненная терапия.

С учетом отсутствия в настоящее время на белорусском фармацевтическом рынке зарегистрированных адефовира и энтекавира, в качестве стартовой терапии (у пациентов, которые никогда ранее не получали лечение по поводу вирусного гепатита В) можно рассматривать Пег-ИФН, тенофовир (зарегистрирован для лечения ВИЧ-инфекции, для ХВГВ находится в процессе регистрации), в отдельных случаях телбивудин.

Здравоохранением Беларуси ведется большая работа, направленная на снижение количества больных вирусным гепатитом В. Так, с 1996 года проводится выборочная иммунизация по эпидемическим показаниям, а с 2000 года иммунизация против гепатита В включена в Национальный календарь профилактических прививок. Вакцинация от ВГВ проводится появившимся на свет малышам в первые 24 часа от рождения в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Вакцинация уже внесла огромный вклад в борьбу с данным вирусом в виде более чем десятикратного снижения заболеваемости. Вместе с тем необходимо стремиться привить максимальное количество населения старшего возраста, особенно среди групп риска, вести грамотную разъяснительную работу среди населения (к сожалению, порой, и среди медицинских работников) о пользе вакцинации.

С целью предотвращения осложнений, связанных с прогрессированием хронического гепатита В, требуется усилить работу по выявлению инфицирования ВГВ на наиболее раннем этапе, а также своевременному назначению.

 

 

Этиология. Вирус ГС (ВГС, HCV) относится у семейству флавивирусов (Flaviviridae), содержит РНК, покрыт липидорастворимой оболочкой и имеет размеры в диаметре около 50 нм. Геном HCV кодирует структурные (С, E1, E2/NS1) и неструктурные (NS2, NS3, NS4, NS5) белки. К структурным белкам относятся: сердцевинный (С – ядерный, core protein) и два гликопротеина оболочки (E1, E2 – envelope protein), соответственно, к четырем неструктурным белкам – ферменты, играющие роль в репликации вируса (в частности, NS3 – протеаза/геликаза, NS5 – РНК-полимераза). Выделяют по меньшей мере шесть генотипов вируса (1-6), которые в свою очередь подразделяются на субтипы. В Беларуси наиболее часто встречаются 1, 2 и 3 генотипы HCV.

Эпидемиология. Источниками ГС являются больные острой и хронической формами инфекции. Учитывая преобладание бессимптомных форм ГС, наибольшую эпидемическую опасность представляют больные с бессимптомно протекающим гепатитом. Механизм заражения парентеральный. При этом инфицирующая доза для ВГС в несколько раз больше, чем для ВГВ. В связи с вариабельностью генома HCV у лиц, перенесших инфекционный процесс, не вырабатывается специфическая невосприимчивость к повторным заражениям. Возможно множественное инфицирование различными генотипами и субтипами возбудителя.

Патогенез. Особенностью является проникновение вируса в гепатоциты, где и происходит его репликация. При ГС не происходит интеграции патогена с геномом печеночных клеток, так как жизненный цикл вируса не включает промежуточной ДНК, а следовательно, интегративные формы не регистрируются. ВГС, в отличие от ВГВ, обладает прямым цитопатическим действием. Однако быстрой санации гепатоцитов от возбудителя не происходит, что обусловлено его слабой иммуногенностью. При этом главным механизмом «ускользания» вируса из-под иммунного надзора является высокая изменчивость возбудителя, которая реализуется прежде всего путем непрерывного обновления его антигенной структуры, к чему не успевает приспосабливаться иммунная система. Такое сосуществование у одного больного множества постоянно изменяющихся антигенных вариантов HCV получило наименование «quasispecies». В результате сохраняются гипервариабельные штаммы, они становятся преобладающими и поддерживают активную репликацию. Причем скорость мутаций превышает скорость репликации, что и формирует присущую ГС многолетнюю персистенцию инфекции. Важной морфологической особенностью ХГС является прогрессирование фиброза в печени: наряду с отложением коллагена и капилляризацией синусоидов, формированием порто-портальных и порто-центральных септ, определенное значение имеет пролиферация клеток Ито, которые быстро превращаются в фибробласты.

Симптомы и течение. Инкубационный период продолжается от 20 до 150, в среднем – 40-50 дней. Острый ГС, как правило, остается нераспознанным, так как патологический процесс обычно протекает латентно (субклинические, инаппарантные формы). Он может быть диагностирован лишь по повышению активности АлАТ, положительным результатам исследований на РНК HCV, несколько реже анти-HCV IgM, IgG и при отсутствии антител к неструктурному белку NS4, которые обычно появляются значительно позже, когда патологический процесс переходит в хроническую форму. Для безжелтушных и начального периода желтушных (встречаются гораздо реже) форм ГС характерны астеновегетативный и диспепсический синдромы. Клиническая симптоматика скудная. Больные отмечают слабость, вялость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, иногда ощущение тяжести в правом подреберье. Жалобы большей частью выражены нерезко. В желтушном периоде признаки общей интоксикации незначительны. Проявления желтухи, как правило, минимальны (субиктеричность склер и слизистых оболочек неба, легкое окрашивание кожи, транзиторные холурия и ахолия), может быть выявлено слабо выраженное увеличение печени. Клинически манифестный острый ГС протекает преимущественно (в 75-85% случаев) в легкой, реже – в среднетяжелой форме. Острая печеночная недостаточность (энцефалопатия) развивается крайне редко. В целом, в 85-90% случаев острой HCV-инфекции наступает хронизация и в 10-15% – выздоровление.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Для ГС эпидпредпосылки те же, что и при ГВ, с акцентом на парентеральную передачу. Диагноз хронического гепатита С основывается на обнаружении антител против вируса гепатита C (положительные анти-ВГС) и обнаружении РНК ВГС чувствительными методами молекулярной диагностики. Редко, у пациентов с ослабленным иммунитетом, анти-ВГС антитела не обнаруживаются, а РНК ВГС присутствует.

Лечение. Целью терапии является эрадикация ВГС-инфекции с превенцией осложнений связанных с ХВГС, включая некроз и восполение, прогрессирование фиброза, цирроз, гепатоцелюлярную карциному и смерть. Конечная точка терапии – достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) (отрицательная ПЦР РНК ВГС через 24 недели после окончания лечения). УВО обычно приравнивается к излечению от ВГС-инфекции более чем у 99% пациентов.

· Препараты стандартного интерферона (ИФН): ИФН-α-2а и ИФН-α-2b (назначаются подкожно, по 3 млн. ЕД - 3 раза в неделю).

Перед началом лечения препаратом стандартного интерферона, следует ознакомиться с результатами клинических исследований, в которых сравнивали эффективность стандартного и пегилированного интерферонов. Результаты исследований, непосредственно сравнивавших эффективность ПЕГ ИФН α/рибавирина и ИФН α/рибавирина, показали, что лечение ПЕГ ИФН α сопровождалось статистически достоверным улучшением достижения УВО, чем лечение непегилированным ИФН α (54% по сравнению с 34% в случае применения ПЕГ ИФН α-2b и 56% по сравнению с 44% при применнеи ПЕГ ИФН α-2а соответственно (обобщенные данные, включая пациентов с низкой приверженностью к терапии).

· Препараты пегилированного интерферона (ПЕГ-ИФН): ПЕГ-ИФН-α-2а и ПЕГ-ИФН-α-2b.

-ПЕГ-ИФН-α-2а (Пегасис): назначается подкожно по 180 мкг (независимо от массы тела) 1 раз в неделю; (существует дозировка 135 мкг – применяется в особых случаях, например в случаях развития побочных реакций, почечной недостаточности и т.п.)

-ПЕГ-ИФН-α-2b (Пег-Интрон): назначается подкожно 1 раз в неделю из расчета 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю, дозировка подбирается индивидуально в соответствии с инструкцией;

· Рибавирин: дозировки рассчитываются, исходя из массы тела, в среднем, по 15 мг/кг в сутки для генотипов 1 и 4-6 и по 800 мг/день для генотипов 2 и 3. Однако пациентам с генотипами 2 и 3 и наличием факторов риска, предполагающих низкий процент ответа на терапию, рибавирин должен назначаться из расчета 15 мг/кг в сутки (как при 1 генотипе).

· Ингибиторы протеазы: изучение репликационного цикла ВГС определило множество потенциальных мишеней для противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), которые напрямую ингибируют репликацию ВГС:

Боцепревир и Телапревир представляют собой структурно новые и высоко селективные ингибиторы сериновой протеазы ВГС NS3, которые получили одобрение FDA и EMEA в 2011 году. Боцепревир - форма выпуска - капсулы по 200 мг, дозировка - внутрь по 800 мг 3 раза в день (каждые 7 – 9 часов) с приемом пищи. Инициация терапии после 4 недель лечения ПЕГ-ИФН-α и рибавирином. Телапревир - форма выпуска – таблетки по 375 мг, дозировка - внутрь по 750 мг 3 раза в день (каждые 8 часов) с приемом пищи (по возможности, с повышенным содержанием жиров) в течение 12 недель.

С учетом отсутствия на белорусском фармацевтическом рынке Телапревира в ближайшее время, в рекомендациях по использованию тройной терапии будет идти речь о сочетании ПЕГ-ИФН-α, рибавирин и Боцепревир (торговое название Виктрелис®).

Длительность терапии

Оптимальная длительность терапии должна базироваться на определении генотипа вируса. В большинстве случаев ожидаемая продолжительность терапии (для 1, 4, 5 и 6 генотипов ВГС) – 48 недель, при генотипах 2 и 3 – 24 недели.

В некоторых случаях может быть оправдано уменьшение длительности терапии у пациентов с отсутствием факторов риска без высокой вирусной нагрузки (ВН<400000-800000 МЕ/мл), а также увеличение длительности лечения в зависимости от вирусологического ответа в контрольных временных точках курса лечения.

· При проведении мониторинга терапии лучшим методом контроля вирусной кинетики является real-time ПЦР.

· В динамике терапии для адаптации схемы лечения должно проводиться тестирование РНК ВГС на 4-й, 12-й, 24-й и 48-й неделях.

· Вирусологический ответ должен быть оценен в конце терапии, затем через 24 недели после окончания лечения для определения УВО.

Факторы риска.

В качестве факторов риска неэффективного лечения, прежде всего, следует рассматривать выраженный фиброз или цирроз, метаболический синдром, инсулинрезистентность, стеатоз печени.

Результаты терапии хронического гепатита С с использованием комбинации ПЕГ-ИФН-α и рибавирина

Пациенты, ранее не получавшие противовирусную терапию.

· УВО достигается у 40-54% пациентов, инфицированных 1 генотипом ВГС, леченных ПЕГ-ИФН-α и рибавирином в утвержденных дозах в течение 48 недель.

· УВО достигается у 65-82% пациентов, инфицированных 2 или 3 генотипами ВГС, леченных ПЕГ-ИФН-α и рибавирином в утвержденных дозах в течение 24 недель.

· УВО незначительно выше у пациентов, инфицированных 2 генотипом ВГС, по сравнению с пациентами, инфицированными 3 генотипом ВГС.

· Наиболее значимыми предикторами УВО перед началом терапии являются:

o генотип ВГС.

o генетический полиморфизм, локализованный в 19 хромосоме (IL28B), в особенности при 1 генотипе ВГС.

o стадия фиброза печени (имеется четкая корреляция между степенью выраженности фиброза в печени и вероятностью достижения УВО: чем меньше степень фиброза, тем выше вероятность УВО у пациентов без других достоверных различий в предикторах ответа).

Вероятность достижения УВО при лечении пегилированным интерфероном и рибавирином, в том числе в сочетании с ингибиторами протеазы, спонтанного клиренса при ВГС инфекции, сильно зависит от нуклеотидной последовательности гена IL28B или лямбда интерферона 3 на хромосоме 19. Одним из предикторов является полиморфизм одиночных нуклеотидных последовательностей, выявляемых в качестве С или Т аллелей в позиции rs12979860. Генотип СС выявляется более чем в два раза чаще у пациентов со спонтанным клиренсом ВГС по сравнению с теми, у кого заболевание прогрессировало в ХВГС. Среди лиц с 1 генотипом ХВГС, кто получал лечение пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином, УВО был достигнут в 69%, 33% и 27% у белокожих пациентов с СС, СТ и ТТ генотипами соответственно.

Общие принципы лечения.

1. Элиминация этиологического фактора заболевания печени – в тех случаях, когда это возможно (например при алкогольном циррозе).

2. Элиминация пусковых и отягощающих факторов ПечН – остановка кровотечения, коррекция гиповолемии, поддержание кислотно-щелочного и электролитного баланса, ликвидация инфекции и т. д.

3. Санация кишечника – необходима для удаления азотсодержащих субстанций. Эффективно применение высоких клизм, в качестве растворов предпочтительнее лактулоза (300 мл на 700 мл воды).

4. Диета. Целесообразно ограничение поступления белка с пищей. Белок рекомендуется ограничить до 40 г/сут, при выраженной ПечН возможен перевод пациента на зондовое и парентеральное питание с содержанием белка около 20 г/сут. Калорийность пищи (1800–2500 ккал/сут) обеспечивается адекватным поступлением жиров (70–140 г) и углеводов (280–325 г).

5. Медикаментозная терапия

Лактулоза – назначается 2–3 раза в сутки,дозировка индивидуальная. В качестве простого, но надежного критерия эффективности препарата рассматривается увеличение частоты стула до 2–3 раз в сутки.

Рифаксимин – суточная доза 1200 мг, длительность курса 1–2 нед.

L-орнитин-L-аспартат – 20–30 г в сутки в течение 7–14 дней с последующим переходом на пероральный прием 9–18 г в сутки. Для достижения более быстрого и стойкого результата возможна комбинация внутривенного и перорального способов применения.

В целях коррекции аминокислотного равновесия при ПечН показано энтеральное или парентеральное применение препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью для уменьшения белкового катаболизма в печени и мышцах и улучшения обменных процессов в головном мозге. Рекомендуемая доза – 0,3 г/кг/сут.

Эффективность проведенной терапии определяется по обратному развитию клинической симптоматики.

 

 

Цирроз печени по определению ВОЗ – это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры органа с образованием узлов. ЦП представляет собой финальную стадию ряда хронических заболеваний печени.

Диагностика

Жалобы: на увеличение живота в объеме, периферические отеки, желтуху, общую слабость, тяжесть в правом подреберье, носовые кровотечения, повышение температуры тела, снижение массы тела, кожный зуд.

Осмотр: сосудистые звездочки, увеличение печени и селезенки, асцит, гидроторакс, отеки, геморрагические проявления, желтуха, пониженное питание, гинекомастия.

Лабораторные показатели: тромбоцитопения, макроцитоз, анемия, повышение уровня билирубина, активности печеночных ферментов (АсАТ, АлАТ, ЩФ, γ-ГТП), снижение содержания альбумина, ПТИ, положительные маркёры вирусов гепатитов.

Инструментальные данные: увеличение/уменьшение печени, изменение эхогенности паренхимы, увеличение селезенки, расширение сосудов портальной системы (vv. portae, lienalis), асцит, венозные коллатерали.

Исследования на амбулаторном этапе, позволяющие подтвердить ЦП:

– клинический анализ крови (с подсчетом тромбоцитов);

– биохимический анализ крови (альбумин, билирубин, АсАТ, АлАТ, γ-ГТП, ЩФ);

– коагулограмма;

– определение маркёров вирусных гепатитов (HBsAg, анти-HCV);

– УЗИ органов брюшной полости;

– ЭГДС.

После получения результатов требуется решить, действительно ли это цирроз печени, если да, то установить его этиологию, тяжесть состояния (есть ли декомпенсация заболевания и осложнения), имеется ли необходимость в срочной госпитализации (для уточнения диагноза или лечения), трудоспособен ли пациент, какое лечение можно назначить на амбулаторном этапе. Чаще всего для оценки тяжести состояния больных ЦП применяется классификация по

Child–Turcotte–Pugh.

Прогноз жизни пациентов с ЦП во многом зависит от развития его осложнений, среди которых следующие.

• Печеночная энцефалопатия

• Кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка

• Асцит (с или без инфицирования асцитической жидкости)

• Гепаторенальный синдром

• Гипонатриемия разведения

Лечение

Лечение ГЦК

1. Хирургическое лечение (резекция печени): у больных без цирроза может быть методом выбора (5 летняя выживаемость, по данным разных авторов, 30–50%), у пациентов с ГЦК и циррозом необходим тщательный отбор кандидатов на резекцию с учетом стадии болезни, факторов риска, функциональных резервов печени. Частота рецидивов ГЦК за 5 лет после резекции – около 70%.

2. Трансплантация печени – метод выбора у больных без цирроза печени, с мелкими многоочаговыми опухолями, при выраженных нарушениях функции органа. Проводится пациентам с ГЦК и циррозом печени класса А по Child–Pugh, в отсутствие клинически значимой портальной гипертензии, при уровне билирубина в сыворотке крови <1 мг/дл.

3. Чрескожная деструкция опухоли (этанолом или радиочастотная) выполняется при опухолях менее 3 см в диаметре и невозможности провести резекцию печени. Положительные результаты зависят от размера новообразования и колеблются в пределах 50–80%.

4. Химиоэмболизация применяется при неоперабельной ГЦК. Используется липиодол и доксорубицин, митомицин, цисплатин. Частичный ответ – у 15–55% больных. У пациентов с декомпенсацией функции печени метод не пригоден в связи с высоким риском тяжелых осложнений.

5. Системная химиотерапия не увеличивает выживаемость, частично эффективны доксорубицин (около 10% больных отвечают на терапию) и цисплатин. В целом этот метод в клинической практике не рекомендуется.

6. Молекулярные методы. Сорафениб (нексавар) – новый мультитаргетный препарат, подавляющий клеточную пролиферацию и ангиогенез. Одобрен FDA для лечения поздних стадий ГЦК, требуется дальнейшее изучение по его использованию в качестве адъювантной терапии после радикальных методов лечения.

 

 

Таким пациентам должна быть назначена терапия.

o Лечение может быть отложено на период от 3 до 6 месяцев у пациентов с компенсированным поражением печени для достижения возможной спонтанной HBeAg сероконверсии.

o У пациентов с иктеричностью и подъемом АЛТ лечение должно быть начато немедленно.

b. АЛТ стойко нормальная.