Неиммунные гемолитические анемии.

Болезнь Маркиафавы-Микели

 (пароксизмальная ночная гемоглобинурия)

Это сравнительно редкая приобретенная форма гемолитической анемии, связанная с изменением структуры эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Она протекает с признаками внутрисосудистого гемолиза, при котором наблюдается гемоглобинурия, гемосидеринурия, повышение свободного гемоглобина плазмы. Болезнь нередко осложняется тромбозами периферических вен и сосудов внутренних органов.

Распространенность заболевания: 1 случай болезни на 500 тыс. здоровых лиц. Поражает людей различного возраста.

Патогенез. Основной причиной разрушения эритроцитов является их дефект. Эритроциты больных болезнью Маркиафавы-Микели легко разрушаются комплементом при оптимальных условиях для его действия, либо при подкислении сыворотки, либо при увеличении его концентрации вокруг эритроцита из-за низкой концентрации ионов в сахарозной среде. Эритроциты больных имеют повышенную чувствительность к воздействию антител агглютининов и особенно гемолизинов.

При болезни Маркиафавы-Микели поражаются не только эритроциты, но и лейкоциты и тромбоциты. Уменьшение количество этих форменных элементов связано с одной стороны, с некоторым уменьшением их производства, с другой – с нарушением их структуры и ускоренным разрушением. Они также обладают повышенной чувствительностью к воздействию комплемента как при подкислении сыворотки, так и в сахарозной среде с низкой ионной силой. Т.е. тромбоциты и лейкоциты имеют тот же дефект мембраны, что и эритроциты.

Показано, что при данной болезни существует две самостоятельных популяции эритроцитов. Наиболее стойкие клетки у здорового человека, ретикулоциты, оказываются наиболее хрупкими при болезни. Патологическая популяция эритроцитов просто не доживает до созревания, а более старые, созревшие эритроциты относятся к здоровой или почти здоровой популяции. Другими словами, при заболевании возникает патологический клон клеток, соматическая мутация. Идентичность поражения мембран эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов указывает на то, что патологическую информацию, скорее всего, получает клетка, следующая за стволовой – общая клетка предшественница миелопоэза.

Считается, что данное заболевание – это вариант доброкачественной опухоли системы крови, долго не дающей опухолевой пролиферации, свойственной другим формам лейкоза. Так как описаны единичные случаи развития быстрого лейкоза на фоне этой болезни.

Причины патологии мембраны клеток крови при данном заболевании окончательно не ясны.

В патогенез тромботических осложнений главную роль играет внутрисосудистый распад эритроцитов и стимуляция свертывания факторами, освобождающимися из клеток во время их распада (тканевой тромбопластин). Больше всего таких факторов в ретикулоцитах, которые и разрушаются при данном заболевании. Этим объясняют высокую частоту тромботических осложнений у больных на фоне сравнительной их редкости при других формах гемолитических анемий с выраженным внутрисосудистым гемолизом.

Клиническая картина. Болезнь чаще начинается постепенно с общих симптомов: слабости, недомогания, головокружения. Иногда больные обращают внимание на небольшую желтизну склер. Нередко одной из первых жалоб становится головная боль, боли в животе различной локализации. Иногда лишь склонность к повышенному тромбообразованию заставляет больного обратиться к врачу. Гемоглобинурия редко бывает первым симптомом и может появиться через 2-3 и даже через 10 лет после начала болезни.

Один из характерных признаков болезни – приступы боли в животе разной локализации, имитирующие хирургическую патологию. Связан болевой синдром с тромбозами мелких мезентериальных сосудов. Боли появляются во время кризов, нередко сочетаются со рвотой. Иногда наблюдаются тромбозы периферических сосудов, тромбофлебит поражает вены нижних и верхних конечностей. Могут быть тромбозы почек. Тромботические осложнения являются наиболее частой причиной смерти при данном заболевании.

Внешне больные бледные с небольшим желтушным оттенком, одутловатым лицом, иногда излишней полнотой. Нередко увеличена печень, возможно небольшое увеличение селезенки.

Лабораторная диагностика.

Содержание гемоглобина колеблется от 30 до 50 г/л в период обострения до нормы в период ремиссии. Содержание эритроцитов снижается соответственно снижению гемоглобина. Цветовой показатель долго остается близким к единице. Если больной теряет много железа с мочой в виде гемосидерина и гемоглобина, то содержание железа постепенно падает. В результате низкий цветовой показатель наблюдается приблизительно у половины больных. В период обострения повышен уровень гемоглобина F. У значительной части больных отмечается невысокий ретикулоцитоз (2-4 %). Иногда в эритроцитах обнаруживаются точечные дефекты (дефекты мембраны в виде пор). Количество лейкоцитов в большинстве случаев снижено, чаще до 1,5-3,0х10⁹/л, иногда до очень низких цифр (0,7-0,8х10⁹/л). Лейкопения обусловлена уменьшением количества нейтрофилов. Редко количество лейкоцитов нормальное или повышенное (до 10-11х10⁹/л). Снижается фагоцитарная активность нейтрофилов.

Также часто встречается тромбоцитопения, однако снижение агрегации не наблюдается. Поэтому у больных не бывает геморрагического синдрома. Обычно содержание тромбоцитов колеблется от 50 до 100х10⁹/л, иногда падает до очень низких цифр (10-20х10⁹/л). Нормальное количество тромбоцитов не исключает наличие болезни.

Исследование костного мозга выявляет признаки гемолитической анемии – раздражение красного ростка при нормальном количестве миелокриоцитов. У ряда больных снижено количество мегакариоцитов. На первом этапе болезни обнаруживается богатый и полиморфный костный мозг с отчетливой гиперплазией красного ростка. Затем появляются очаги опустошения, а в последующем – диффузная гипоплазия.

Уровень железа сыворотки зависит от стадии болезни, выраженности внутрисосудистого гемолиза и активности кроветворения. Постоянная и частая гемоглобинурия, когда гемосидерин постоянно обнаруживается в моче, приводит к снижению содержания железа в организме и сыворотке, иногда очень значительно.

Уровень билирубина сыворотки повышается в большинстве случаев не резко (до 20-27 мкмоль/л) за счет непрямого, реже бывает нормальным. При внутрисосудистом распаде гемоглобина образуется гемоглобин-гаптоглобиновый комплекс, который в конечном итоге также распадется с образованием билирубина.

Уровень гемоглобина в моче зависит от содержания свободного гемоглобина плазмы и уровня гаптоглобина. При небольшом гемолизе уровень свободного гемоглобина плазмы будет недостаточным для его прохождения через почечный фильтр, и гемоглобинурия не возникает. При прохождении через канальцы почек гемоглобин частично разрушается, откладывается в эпителии канальцев, что приводит к выделению с мочой гемосидерина. Это важный признак болезни.

Течение болезни. Возможны несколько вариантов течения болезни:

1. Общее состояние больных вне криза удовлетворительное, содержание гемоглобина около 80-90 г/л. Периодически, чаще после инфекции, но иногда спонтанно, возникают острые гемолитические кризы с выделением черной мочи. Появляются сильные боли в животе, повышается температуры до фебрильных цифр и резко падает содержание гемоглобина. После окончания криза содержание гемоглобина повышается до обычных для больного цифр.

2. Общее состояние вне криза нарушено больше. Уровень гемоглобина постоянно низкий (40-50 г/л). За все время болезни может не быть эпизодов появления черной мочи, а если бывает, то после трансфузии плазмы или свежих неотмытых эритроцитов.

3. Переходные формы, когда вначале имеются гемолитические кризы, а затем при прогрессировании анемии они сглаживаются.

4. Тяжелое течение – когда тяжелые гемолитические кризы следуют один за другим и приводят к выраженной постоянной анемии.

5. Картина болезни в основном определяется тромбозами, а уровень гемоглобина держится около 90-100 г/л.

6. У части больных болезнь начинается с апластической анемии.

Точная диагностика заболевания возможна с помощью выявления повышенной чувствительности оболочки эритроцита к воздействию комплемента. Чувствительной является сахарозная проба. Она может быть положительной и при гемолизиновой форме аутоиммунной гемолитической анемии. Для дифференциальной диагностики ставят три варианта сахарозной пробы, а также пробу Кумбса и агрегат-гемагглютинационную пробу.

1. Классический вариант: к эритроцитам больного прибавляют свежую сыворотку одногруппного донора и раствор сахарозы в кислом буфере. При болезни Маркиафавы-Микели комплемент в присутствии сахарозы разрушает эритроциты с патологически измененной мембраной. Положительный результат пробы позволяет отдифференцировать это заболевание от гемолизиновой формы аутоиммунной гемолитической анемии. При ней проба отрицательная, так как разрушение клеток связано не с мембраной эритроцитов, а с присутствием на поверхности эритроцитов аутоантител.

2. Дополнительные варианты:

а) Второй вариант – сыворотку больного смешивают с эритроцитами донора и определяют, приводит ли это к гемолизу в присутствии сахарозы.

б) Инкубация сыворотки больного с собственными эритроцитами.

При болезни Маркифавы-Микели оказывается положительным прямой (первый) вариант пробы и отрицательным – второй вариант; третий вариант оказывается положительным, но гемолиз выражен слабее, чем в первом.

Отрицательные пробы возможны тогда, когда в качестве источника комплемента используется сыворотка самого больного или больных циррозом печени, ревматоидным полиартритом, системной красной волчанкой или другими заболеваниями со снижением уровня комплемента.

Сахарозная проба становится менее выраженной, если при взятии крови у больного в качестве антикоагулянта используется гепарин, а не цитрат натрия. После гемолитического криза интенсивность пробы снижается, но она не становится отрицательной.

Для диагностики может быть использована проба Хема, в которой вместо сахарозы используется кислая среда.

Под влиянием комплемента при болезни Маркиафавы-Микели разрушаются не только эритроциты, но и нейтрофилы и тромбоциты.

 

Гемолитические анемии, связанные с механическим

Повреждением эритроцитов.

В основе данных форм анемии лежит механическая травма эритроцитов из-за резкого сжатия мелких кровеносных сосудов, закупорки мелких сосудов фибрином или тромбоцитарным тромбом. В крови появляются фрагментированные клетки (обломки эритроцитов, фрагменты, содержание гемоглобин), и шизоциты.

Механическая гемолитическая анемии отмечена при гемолитико-уремическом синдроме, злокачественной гипертонии, метастатическом раке, ангиосаркомах, при протезировании сосудов или клапанов сердца.