Изоиммунные гемолитические анемии.

Аутоиммунные гемолитические анемии (АУГА).

Это группа заболеваний, при которых клетки крови или костного мозга разрушаются антителами или сенсибилизированными лимфоцитами, направленными против собственных неизмененных антигенов. АУГА подразделяются в зависимости от клеточной направленности антител на 2 подгруппы: 1) АУГА с АТ против АГ эритроцитов периферической крови, 2) АУГА с АТ против АГ ЭКЦ костного мозга.

Все аутоиммунные ГА независимо от клеточной направленности антител разделяются на идиопатические и симптоматические. Под симптоматическими формами понимают такие, при которых аутоиммунный гемолиз развивается на фоне каких-либо других заболеваний, которым свойственно осложняться аутоиммунными цитопениями. К этим болезням относят ряд гемобластозов (особенно лимфопролиферативных заболеваний – хронический лимфолейкоз, болезнь Вальденстрема, миеломная болезнь, лимфосаркома), СКВ, НЯК, РА, ХАГ, злокачественные опухоли различной локализации, иммунодефицитные состояния. АУГА без явной причины относят к идиопатическим формам болезни.

АУГА с АТ к АГ эритроцитов периферической крови делят на 4 вида на основании серологической характеристики АТ: 1) АУГА с неполными тепловыми агглютининами; 2) АУГА с тепловыми гемолизинами; 3) АУГА с полными холодовыми агглютининами; 4) АУГА с двухфазными гемолизинами.

Чаще всего выявляются ГА с неполными тепловыми аггютининами. Эта форма встречается у людей любого возраста. ГА с полными холодовыми аггютининами наблюдается преимущественно у пожилых, с двухфазными – наиболее редкая форма, встречается в основном у маленьких детей. При систематических формах возраст может быть различен.

Этиология. Наиболее вероятная основа патологического процесса большинства форм аутоиммунной ГА – это срыв иммунологической толерантности к собственному АГ. Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие иммунологического ответа организма ("специфическая иммунологическая неотвечаемость"). Толерантность (ареактивность) к собственным АГ создается в эмбриональном периоде. Контакт с каким-либо АГ при этом приводит к развитию толерантности (нечувствительности) к данному АГ. На этом основана способность организма отличать "свое" от "чужого". Существенную роль в развитии этой толерантности играют Т и В-лимфоциты. Например, при дефиците Т-супрессоров В-лимфоциты могут реагировать на различные АГ, похожие на собственные или на собственные неизмененные АГ. Далее было показано, что первым этапом АУГА является изменение АГ под влияние лекарств, вируса, бактерий. Незначительные изменения в структуре АГ могут привести к срыву толерантности к собственным неизмененным АГ.

Патогенез. Антиэритроцитарные АТ принадлежат к разным классам иммуноглобулинов. У большинства больных с аутоиммуной гемолитической анемией на эритроцитах фиксируется иммуноглобулин класса G, у 10 % выявляется IgA, редко – IgM. Холодовые АТ относятся в большинстве случаев к IgM, а двухфазные к IgG.

При аутоиммунной гемолитической анемии существует, по меньшей мере, три механизма иммунного гемолиза. Первым является фагоцитирование моноцитами-макрофагами эритроцитов, покрытых антителами и /или комплементом, вторым – лизис эритроцитов, покрытых IgG, моноцитами-макрофагами, и в-третьих – комплементопосредованный лизис.

Комплемент обычно участвует только при действии антител IgM, редко он действует вместе с IgG.

Серологическая диагностика.

Диагноз АУГА с неполными тепловыми агглютининами подтверждается положительной прямой пробой Кумбса, которая помогает выявить неполные антитела, фиксированные на поверхности эритроцитов.

У здорового человека антисыворотка, полученная путем иммунизации кроликов γ-глобулином сыворотки человека, не вызывает агглютинации отмытых нормальных эритроцитов. Если антиглобулиновая сыворотка присоединяется к эритроцитам, содержащим на своей поверхности неполные антитела, развивается укрупнение белковых молекул и в конечном итоге агглютинация клеток.

Положительная прямая проба Кумбса наблюдается в большинстве случаев АУГА, но отрицательная проба не исключает диагноз. Отрицательная проба возможна в период наибольшей остроты заболевания в связи с разрушением всех эритроцитов, на которых фиксировано достаточно большое количество антител, а также при мягком хроническом течении заболевания из-за недостаточного количества антител. Проба Кумбса оказывается положительной тогда, когда на поверхности одного эритроцита содержится не менее 500 молекул IgG.

После инкубации эритроцитов больного с антиглобулиновой сывороткой кролика, кроличьи АТ связываются с аутоантигенами на поверхности эритроцитов больного. Если АТ много происходит агглютинация (положительная прямая проба Кумбса). Если антител мало, то агглютинация не происходит. Тогда эритроциты отмывают от избытка кроличьей сыворотки и прибавляют к ним суспензию тест-эритроцитов, склеивающихся с эритроцитами больного, на поверхности которых находится кроличий γ-глобулин, что приводит к агглютинации. Этот метод, разработанный отечественными учеными, дает возможность во много раз повысить чувствительность пробы Кумбса. В основу метода положен принцип агрегат-гемагглютинации, разработанный А.М.Оловниковым. В пробе используют эритроциты, покрытые агрегированными белками иммунной сыворотки какого-либо животного (барана). В качестве тест-эритроцитов используются тест-эритроциты О(I) группы Rh+, стабилизированные и активированные глутаральдегидом. Это позволяет реализовать эффект умножения – увеличивается вероятность встречи любых двух исследуемых эритроцитов через антитело.

 

 

Схема агрегат-гемагглютационной пробы:

ЭД – эритроциты донора; ЭБ – эритроци-

ты больного; 1- аутоантитела на поверх-

ности ЭБ; 2 – антитела кролика против им

муноглобулинов человека; 3 – агрегиро-

ванные антитела барана против иммуно-

глобулина кролика.             

   

 

При помощи прямой пробы Кумбса АТ при этой АУГА выявляются приблизительно в 65 % случаев, а при отрицательной пробе Кумбса помогает агрегат-гемагглютининовая проба.

Ложно положительными данные пробы могут быть при свинцовом отравлении, при выраженном ретикулоцитозе за счет фиксации трансферрина.

Непрямая проба Кумбса. При постановке данной пробы эритроциты донора инкубируют с сывороткой больного, отмывают их, а затем при помощи антиглобулиновой сыворотки определяют, имеются ли на поверхности донорских эритроцитов неполные тепловые антитела. Т.е. происходит выявление АТ в сыворотке больного, которые могут быть как аутоантителами, так и изоантителами. Говорить об аутоантителах можно лишь тогда, когда они направлены против того же антигена, против которого направлены антитела, обнаруженные на поверхности эритроцитов больного. Т.е. данная проба не имеет значения в диагностике АУГА.

Лабораторная диагностика.

Содержание гемоглобина колеблется от 30 до 50 г/л в период обострения до нормы в период ремиссии. Содержание эритроцитов снижается соответственно снижению гемоглобина. Цветовой показатель долго остается близким к единице. Если больной теряет много железа с мочой в виде гемосидерина и гемоглобина, то содержание железа постепенно падает. В результате низкий цветовой показатель наблюдается приблизительно у половины больных. В период обострения повышен уровень гемоглобина F. У значительной части больных отмечается невысокий ретикулоцитоз (2-4 %). Иногда в эритроцитах обнаруживаются точечные дефекты (дефекты мембраны в виде пор). Количество лейкоцитов в большинстве случаев снижено, чаще до 1,5-3,0х10⁹/л, иногда до очень низких цифр (0,7-0,8х10⁹/л). Лейкопения обусловлена уменьшением количества нейтрофилов. Редко количество лейкоцитов нормальное или повышенное (до 10-11х10⁹/л). Снижается фагоцитарная активность нейтрофилов.

Также часто встречается тромбоцитопения, однако снижение агрегации не наблюдается. Поэтому у больных не бывает геморрагического синдрома. Обычно содержание тромбоцитов колеблется от 50 до 100х10⁹/л, иногда падает до очень низких цифр (10-20х10⁹/л). Нормальное количество тромбоцитов не исключает наличие болезни.

Исследование костного мозга выявляет признаки гемолитической анемии – раздражение красного ростка при нормальном количестве миелокриоцитов. У ряда больных снижено количество мегакариоцитов. На первом этапе болезни обнаруживается богатый и полиморфный костный мозг с отчетливой гиперплазией красного ростка. Затем появляются очаги опустошения, а в последующем – диффузная гипоплазия.

Уровень железа сыворотки зависит от стадии болезни, выраженности внутрисосудистого гемолиза и активности кроветворения. Постоянная и частая гемоглобинурия, когда гемосидерин постоянно обнаруживается в моче, приводит к снижению содержания железа в организме и сыворотке, иногда очень значительно.

Уровень билирубина сыворотки повышается в большинстве случаев не резко (до 20-27 мкмоль/л) за счет непрямого, реже бывает нормальным. При внутрисосудистом распаде гемоглобина образуется гемоглобин-гаптоглобиновый комплекс, который в конечном итоге также распадется с образованием билирубина.

Уровень гемоглобина в моче зависит от содержания свободного гемоглобина плазмы и уровня гаптоглобина. При небольшом гемолизе уровень свободного гемоглобина плазмы будет недостаточным для его прохождения через почечный фильтр, и гемоглобинурия не возникает. При прохождении через канальцы почек гемоглобин частично разрушается, откладывается в эпителии канальцев, что приводит к выделению с мочой гемосидерина. Это важный признак болезни.

Течение болезни. Возможны несколько вариантов течения болезни:

1. Общее состояние больных вне криза удовлетворительное, содержание гемоглобина около 80-90 г/л. Периодически, чаще после инфекции, но иногда спонтанно, возникают острые гемолитические кризы с выделением черной мочи. Появляются сильные боли в животе, повышается температуры до фебрильных цифр и резко падает содержание гемоглобина. После окончания криза содержание гемоглобина повышается до обычных для больного цифр.

2. Общее состояние вне криза нарушено больше. Уровень гемоглобина постоянно низкий (40-50 г/л). За все время болезни может не быть эпизодов появления черной мочи, а если бывает, то после трансфузии плазмы или свежих неотмытых эритроцитов.

3. Переходные формы, когда вначале имеются гемолитические кризы, а затем при прогрессировании анемии они сглаживаются.

4. Тяжелое течение – когда тяжелые гемолитические кризы следуют один за другим и приводят к выраженной постоянной анемии.

5. Картина болезни в основном определяется тромбозами, а уровень гемоглобина держится около 90-100 г/л.

6. У части больных болезнь начинается с апластической анемии.

Точная диагностика заболевания возможна с помощью выявления повышенной чувствительности оболочки эритроцита к воздействию комплемента. Чувствительной является сахарозная проба. Она может быть положительной и при гемолизиновой форме аутоиммунной гемолитической анемии. Для дифференциальной диагностики ставят три варианта сахарозной пробы, а также пробу Кумбса и агрегат-гемагглютинационную пробу.

1. Классический вариант: к эритроцитам больного прибавляют свежую сыворотку одногруппного донора и раствор сахарозы в кислом буфере. При болезни Маркиафавы-Микели комплемент в присутствии сахарозы разрушает эритроциты с патологически измененной мембраной. Положительный результат пробы позволяет отдифференцировать это заболевание от гемолизиновой формы аутоиммунной гемолитической анемии. При ней проба отрицательная, так как разрушение клеток связано не с мембраной эритроцитов, а с присутствием на поверхности эритроцитов аутоантител.

2. Дополнительные варианты:

а) Второй вариант – сыворотку больного смешивают с эритроцитами донора и определяют, приводит ли это к гемолизу в присутствии сахарозы.

б) Инкубация сыворотки больного с собственными эритроцитами.

При болезни Маркифавы-Микели оказывается положительным прямой (первый) вариант пробы и отрицательным – второй вариант; третий вариант оказывается положительным, но гемолиз выражен слабее, чем в первом.

Отрицательные пробы возможны тогда, когда в качестве источника комплемента используется сыворотка самого больного или больных циррозом печени, ревматоидным полиартритом, системной красной волчанкой или другими заболеваниями со снижением уровня комплемента.

Сахарозная проба становится менее выраженной, если при взятии крови у больного в качестве антикоагулянта используется гепарин, а не цитрат натрия. После гемолитического криза интенсивность пробы снижается, но она не становится отрицательной.

Для диагностики может быть использована проба Хема, в которой вместо сахарозы используется кислая среда.

Под влиянием комплемента при болезни Маркиафавы-Микели разрушаются не только эритроциты, но и нейтрофилы и тромбоциты.

 

Гемолитические анемии, связанные с механическим

Повреждением эритроцитов.

В основе данных форм анемии лежит механическая травма эритроцитов из-за резкого сжатия мелких кровеносных сосудов, закупорки мелких сосудов фибрином или тромбоцитарным тромбом. В крови появляются фрагментированные клетки (обломки эритроцитов, фрагменты, содержание гемоглобин), и шизоциты.

Механическая гемолитическая анемии отмечена при гемолитико-уремическом синдроме, злокачественной гипертонии, метастатическом раке, ангиосаркомах, при протезировании сосудов или клапанов сердца.

Маршевая гемоглобинурия.

Это редкая форма механической гемолитической анемии с внутрисосудистым гемолизом из-за травмирования эритроцитов в капиллярах стоп.

Большинство больных мужчины. Чаще болезнь проявляется у солдат, которым приходится долго ходить.

Наиболее важный и часто единственный симптом болезни – появление черной мочи. При этом могут появиться неприятные ощущения в области поясницы, слабость в ногах, иногда боли в пятках и рвота. Черная моча появляется вскоре после длительной ходьбы и обычно через несколько часов гемоглобинурия полностью прекращается. Промежутки между приступами составляют от 1-2 дней до нескольких лет. Анемии в большинстве случаев не бывает, так как разрушается небольшое количество эритроцитов. При частых гемолитических кризах развивается умеренная анемия. Иногда повышено содержание билирубина. Селезенка не увеличивается, почечная недостаточность не развивается.

Эритроциты больных ничем не отличаются по биохимическим свойствам от эритроцитов здоровых лиц. Возможно у лиц, предрасположенных к маршевой гемоглобинурии наблюдается необычное расположение сосудов стоп, близость капиллярной сети к поверхности, следствием чего является травма содержимого капилляров.

Гемолитико-уремический синдром - состояние, основными клиническими признаками которого являются острая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и острая почечная недостаточность. Болезнь возникает у детей в возрасте от 7 мес. до 15 лет.

В настоящее время предполагают, что при гемолитико-уремическом синдроме нет аутоагресии против эритроцитов и тромбоцитов. Считают, что этиологический фактор (микроорганизм, вирус или вакцинация) приводит к выработке антител и образованию комплексов антиген-антитело. По неясной причине эти комплексы вызывают внутрисосудистое свертывание крови с образованием внутрисосудистых тромбов. Это ведет к повышенному расходу фибриногена и захвату тромбоцитов. Эритроциты механически разрушаются нитями фибрина. Причиной почечной недостаточности является отложение фибрина и тромбоцитов на базальной мембране почечных канальцев и в их просвете.

Клиническая картина. Болезнь начинается внезапно после перенесенной инфекции или вакцинации. В клинической картине принято выделять три периода: продромальный, период разгара и восстановительный.

Период продромы начинается с симптомов поражения ЖКТ или верхних дыхательных путей. К ним присоединяются неврологические расстройства, недостаточность периферического кровотока и обменные нарушения. Кожные покровы приобретают бледную окраску, а в области носа, губ и век появляется пастозность, склеры нередко инъецированы. Длительность продромы 2-7 дней, в конце этого периода присоединяется олиго-анурия.

Клиника периода разгара характеризуется тремя основными синдромами: гемолитической анемией, ДВС-синдромом с тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью. Появляются резкая слабость, бледность с небольшой желтушностью, боль в животе, рвота. Характерен геморрагический синдром от петехиальных кровоизлияний до обширных экхимозов с повторными носовыми кровотечениями. Повышается температура. Печень и селезенка обычно не увеличены, иногда пальпируются почки. Церебро-неврологические нарушения проявляются в виде судорог, повышенной возбудимости, раздражительности, беспокойства. В тяжелых случаях развивается сопор, кома, гемипарезы. Неврологические нарушения обусловлены уремией, рассеянным капиллярным тромбозом сосудов мозга, а в ряде случаев - вирусом, который обладает тропностью к нервной ткани.

Изменения со стороны ССС проявляются тахикардией, приглушенностью тонов сердца, систолическим шумом, экстрасистолией. Повышается артериальное давление. Стойкая гипертония - прогностически неблагоприятный признак, указывающий на тяжелый необратимый некроз коры почек.

Нередким осложнением является отек легких.

Повышение продуктов азотистого метаболизма и электролитные расстройства усиливают симптомы гастроэнтерита. Может развиться парез кишечника.

В моче обнаруживаются эритроциты, лейкоциты, иногда свободный гемоглобин. Через некоторое время после начала болезни может развиться анурия.

При соответствующей патогенетической терапии олигоанурическая стадия сменяется полиурической, которая не менее опасна для больного, так как организм катастрофически теряет воду и электролиты. Уже к концу первой недели полиурической стадии исчезает гиперазотемия и восстанавливается водно-электролитный баланс. Длительность этой фазы 2-4 недели.

При благоприятном течении наступает восстановительная стадия с постепенной нормализацией всех показателей.

Картина крови зависит от периода заболевания и компенсаторных возможностей организма. В острый период заболевания отмечается я выраженная анемия с содержанием гемоглобина менее 70 г/л, нормохромного характера. Гемолиз сопровождается значительным микро- и макроцитозом, компенсаторно появляются ретикулоциты. Отмечаются морфологические изменения в эритроцитах: много разрушенных эритроцитов, шизоцитов, эритроцитов с шипами, в виде палочек, треугольников дисков, эритроцитов с фестончатыми краями. Активность ферментов эритроцитов не нарушена, осмотическая и механическая стойкость эритроцитов нормальные, но могут изменяться при значительных изменениях в электролитном обмене. Повышенный гемолиз сопровождается лейкоцитозом до 20-60х10¹²/л со сдвигом до метамиелоцитов и миелоцитов. Иногда наблюдается эозинофилия до 8-25 %. Одним из важных признаков является выраженная тромбоцитопения.

В плазме выявляется свободный гемоглобин в сочетании с гемоглобинурией, снижен гаптоглобин. Соответственно тяжести гемолиза повышается содержание билирубина за счет непрямого.

Гемокоагуляционные изменения зависят от фазы ДВС-синдрома. Гиперкоагуляция сопровождается укорочением времени свертывания крови, времени рекальцификации, увеличением степени тромботеста, нормальным или несколько увеличенным уровнем факторов протромбинового комплекса. Наряду с увеличением количества фибриногена в крови и моче определяются продукты деградации фибрина, антикоагулянтная и фибринолитическая активность крови компенсаторно увеличивается. В фазу гипокоагуляции, которая обычно наблюдается в терминальный период, вследствие потребления факторов свертывания, отмечаются удлинение времени свертывания, времени рекальцификации, уменьшение степени тромботеста, снижение факторов, принимающих участие в образовании активного кровяного тромбоспластина, факторов протромбинового комплекса и уровня фибриногена.

Соответственно тяжести почечной недостаточности выявляются повышение остаточного азота, мочевины, креатинина.

В костном мозге - компенсаторная эритроидная гиперплазия.

Прямая и непрямая проба Кумбса отрицательные.

В моче выявляется протеинурия, макро- или микрогематурия. Моча приобретает коричнево-ржавый цвет за счет выделения гемоглобина. Характерным является обнаружение в моче фибриновых комков величиной от кукурузного зерна до лесного ореха, белого или слегка розового цвета.

Опорными диагностическим признаками являются:

1. Анемия со снижением содержания гемоглобина и гематокрита,

2. Фрагментоцитоз - обнаружение более 4 % типичных фрагментированных эритроцитов,

3. Отрицательная реакция Кумбса,

4. Тромбоцитопения как проявление ДВС-синдрома с геморрагическими проявлениями,

5. Наличие в сыворотке свободного гемоглобина, повышение содержания общего билирубина за счет неконъюгированного,

6. Олигоанурия с лабораторными проявлениями уремии.

Прогноз зависит от выраженности почечной недостаточности. В прежние годы почти все дети с данным синдромом погибали. С применением диализа летальность снизилась до 20-30 %.

 

Изоиммунные гемолитические анемии.

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН). Под гемолитической болезнью плода и новорожденного понимают гемолитическую анемию, возникающую в связи с антигенными различиями эритроцитов матери и ребенка, выработкой антител иммунокомпетентной системой матери против этого антигена, проникновением антител через плаценту и разрушением эритроцитов плода или ребенка под влиянием этих антител. Практическое значение имеет несовместимость по резус- и АВО- системам. Чаще всего антитела направлены против антигенов системы резус (антигена D) у резус-положительного ребенка. Они вырабатываются иммунной системой резус-отрицательной женщины. Реже антитела направлены против групповых антигенов А или В ребенка. Они вырабатываются в организме матери группы 0. Еще реже антитела направлены против антигенов системы резус С, с, Е.

По данным Комитета экспертов ВОЗ, ГБН диагностируют у 0,5 % всех новорожденных, а смертность от нее составляет 0,3 на 1000 детей, родившихся живыми.

Резус-фактор на поверхности эритроцитов был открыт в 1939 г. В настоящее время на поверхности эритроцитов насчитывается более 40 антигенов-резус. Наиболее важные из них: D (самый сильный), С, с, Е, е. Наследование резус-факторов происходит аутосомно-кодоминантно. Формирование антигенов резус относится к раннему эмбриональному периоду. Антигены С, D и Е отчетливо выявляются у плодов на 10-14-й неделе внутриутробной жизни. На поверхности эритроцита в этот период обнаруживается около 20-40 тыс. точечно-расположенных резус-антигенов. Количество их остается постоянным в течение всей жизни человека.

Различают четыре варианта резус-антител: агглютинины (полные антитела), криптагглютиноиды и агглютиноиды (неполные антитела) и так называемые антитела папаинового типа. Они принадлежат к трем классам иммуноглобулинов: IgM, IgG и IgA. Ранние антитела резус относятся к иммуноглобулинам М. Они имеют большую молекулярную массу и через плаценту не проходят. На поздних стадиях иммунизации в человеческих сыворотках обнаруживаются резус-антитела класса IgG, они проходят через плаценту и являются наиболее частой причиной ГБН.

Наиболее распространенными способами выявления антирезус-АТ являются прямая и непрямая пробы Кумбса с применением антиглобулиновой сыворотки.

Антигены системы АВО были открыты Ландштейнером в 1901 г. В онтогенезе человека АГ системы АВО появляются у эмбриона на 5-6-ой недели развития. Формирование О(Н)-АГ происходит в более поздние сроки. Естественные групповые антитела появляются в первые месяцы после рождения и достигают максимума в 5-10 годам. Они относятся к классу IgM. Иммунные групповые АТ чаще связаны с иммуноглобулинами G. Они могут появляться в том случае, если у плода группа крови несовместима с группой крови матери.

Патогенез. ГБН, связанная с резус-несовместимостью, развивается в результате проникновения антител матери через плаценту. Эти АТ при участии комплемента фиксируются на поверхности эритроцитов плода. Происходит деструкция эритроцитарной мембраны, приводящая к выходу гемоглобина из поврежденных эритроцитов. Для гибели клетки достаточно образование одного отверстия в мембране. Гибель клетки происходит в результате осмотического вздутия и разрыва без дальнейшего действия комплемента. Однако конечным результатом "каскадного эффекта" активации комплемента может быть возникновение большого количества микроперфораций мембраны и выход низкомолекулярных частей клетки. После этого происходит осмотическое набухание клетки (поступление воды) и выход гемоглобина. Этот процесс подвергается влиянию многих факторов (кинины, система свертывания крови). Кроме того, антитела и активированный комплемент способны проникнуть внутрь клетки и могут аналогичным образом разрушать внутриклеточные мембраны лизосом, митохондрий. В конечном итоге развивается гемолитическая анемия с очагами экстрамедуллярного кроветворения, увеличением количества непрямого билирубина, высокотоксичного для плода или ребенка.

Иммунизация матери резус-положительными эритроцитами плода происходит в родах, значительно реже женщина иммунизируется до беременности, обычно при трансфузии эритроцитов с отсутствующим у женщины антигеном. Переход фетальных эритроцитов может наблюдаться также при искусственном прерывании беременности. Риск резус-иммунизации при резус-положительном ребенке у резус-отрицательной матери с несовпадающей по системе АВО группой крови составляет 2-3 %, а при совпадающей – 15 %. Это связано с тем, что одногрупные эритроциты ребенка, попадая в кроваток матери, остаются там и иммунизируют ее, а эритроциты другой группы крови агглютинируются естественными агглютининами системы АВО матери и разрушаются до того, как они успеют ее иммунизировать. ГБН по резус-несовместимости может развиться у плода или ребенка только при повторных родах, частота ее возрастает с каждыми последующими родами.

Морфологические изменения органов и тканей обусловлены продолжительностью воздействия антител на организм ребенка. У больных с желтушной формой заболевания распад эритроцитов совершается путем фрагментации, фагоцитоза фрагментов и внутриклеточного переваривания их в селезенке. При отечной форме заболевания доминирует внутрисосудистый гемолиз. В последнее время появились указания на то, что в генезе отечной формы ГБН решающую роль играет реакция гиперчувствительности замедленного типа, обусловленная, по-видимому, сенсибилизированными лимфоцитами матери, проникшими к плоду.

Увеличение количества продуктов распада эритроцитов (гемоглобин, клеточные мембраны), снижение уровня гемоглобина в крови, компенсаторная реакция кроветворения – конечные этапы патофизиологической цепи, возникающей в результате фиксации резус-антител на поверхности фетальных эритроцитов.

Одним из существенных моментов патогенеза ГБН является накопление в организме ребенка значительного количества билирубина. Тяжелейшим осложнением этого заболевания является билирубиновая энцефалопатия. Возникновение этого осложнения зависит от проницаемости гематоэнцефалического, гематоликворного и энцефалоликворного барьеров. Степень токсичности билирубина зависит от зрелости ребенка, выраженности гипоксии, гипотермии, гипогликемии, гиперосмолярности, а также развития постнатальных клинических состояний.

ГБН, связанная с несовместимостью крови матери и плода по системе АВО, развивается приблизительно в 20 % всех беременностей, но лишь 10 % беременностей, несовместимой по системе АВО влияют на плод. Нормальные изоагглютинины имеются у всех людей с группой крови О и не зависят от предыдущей иммунизации. Они принадлежат к классу IgM и не способны проходить через плаценту. Однако у 10 % здоровых людей группы О имеются антитела против антигенов А и В, относящиеся к классу IgG. Эти АТ проходят через плаценту и могут вызывать гемолитическую анемию у плода или новорожденного. В отличие от гемолитической болезни по резус-несовместимости, ГБН при несовместимости по системе АВО встречается среди детей-первинцев так же часто, как и среди детей, рожденных от повторных родов.

В настоящее время предложено несколько вариантов классификации ГБН. Наиболее приемлемая для практики клиническая классификация включает вид серологического конфликта (резус, АВО, другие антигенные факторы) и выделение формы (отечная, желтушная, внутриутробная смерть плода с мацерацией). При желтушной форме ГБН выделяют степень тяжести (легкая, средняя, тяжелая).

Клиническая картина гемолитической болезни различается в зависимости от количества АТ, проникающих через плаценту.

Отечная форма – одна из тяжелых форм ГБН (встречается у 10-15 % новорожденных с ГБН). В самых тяжелых случаях у плода развиваются обширные отеки, асцит, появляется транссудат в плевральной полости. Ребенок может родиться мертвым или в крайне тяжелом состоянии. Печень и селезенка значительно увеличены. В крови определяются в большом количестве ЭКЦ. Отсутствие иктеричности кожных покровов связано с экскрецией неконьюгированного билирубина через плаценту в кровь матери. Анемия и гипопротенемия у новорожденных с отечной формой бывают настолько выраженными, что приводят к резкому отеку и тяжелой недостаточности кровообращения, которая считается основной причиной смерти.

При менее тяжелых формах у детей при рождении увеличены печень и селезенка, кожа бледная. Желтуха развивается в первые сутки. В связи с анемией возникает кардиомегалия и недостаточность кровообращения.

Желтушная и желтушно-анемическая формы встречаются в 75-85 % случаев ГБН. Иктеричность кожных покровов и слизистых появляется в первые сутки жизни. Если желтушность заметна с момента рождения и отмечается окрашивание околоплодных вод и первородной смазки желчными пигментами – это является неблагоприятным признаком, свидетельствующем об интенсивном гемолизе. В дальнейшем развивается тяжелая ГБН, требующая многократных заменных переливаний крови. Для оценки желтухи новорожденных используют шкалу Крамера: I степень – желтушность лица и шеи; II степень – желтушность, достигающая уровня пупка; III степень – от пупка до коленных суставов; IV степень – ниже колен и в области верхних конечностей, кроме ладоней; V степень – желтушность ладоней и стоп. Соответственно степеням иктеричности уровень желчных пигментов в крови от 172,7 (при I степени) до 403,5 мкмоль/л (при V степени).

Важнейшими симптомами этой формы являются: гипербилирубинемия, анемия, гепатоспленомегалия. Анемия чаще носит нормохромный характер и обычно не достигает выраженной степени. Эритробластоз служит показателем тяжести заболевания.

Одним из наиболее опасных симптомов ГБН является ядерная желтуха. В нормальных условиях (при распаде старых эритроцитов) выделившийся из макрофагов свободный билирубин при попадании в кровоток связывается с альбумином, гаптоглобином, гемопексином. Билирубин, связанный с транспортными белками, называется неконъюгированным билирубином. Он нетоксичен, в мозг не проникает и не может вызвать билирубиновую энцефалопатию. При ГБН происходит массивный распад эритроцитов. Транспортные белки оказываются полностью связанными с билирубином. Накапливается большое количество билирубина, не вступившего в связь с альбумином, так называемый свободный билирубин. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, адгезируется с мембраной клеток вследствие комплексного соединения с фосфолипидами и обладает способностью поражать ядра ЦНС. Клинически это проявляется симптомами поражения ЦНС в виде нистагма, судорог, гипертонуса, крика высокой тональности, в самом тяжелом случае развиваются генерализованные судороги. В дальнейшем у детей, выживших после тяжелой желтухи, развиваются необратимые изменения НС: глухота, асимметричная спастичность, страдают интеллект, познавательные функции. Критический уровень непрямого билирубина, при котором развивается ядерная желтуха, составляет 310-344 мкмоль/л.

Анемическая форма составляет менее 5 % всех случаев ГБН. Это легкая форма болезни, при которой отмечается бледность кожи почти без желтушности, снижается уровень гемоглобина и эритроцитов. Число эритроцитов меньше 5х10¹² г/л, содержание гемоглобина 160 г/л. Слегка увеличивается печень и селезенка. Эта форма протекает с невысокой гипербилирубинемией. Генез ее обусловлен не только гемолизом, но и реакцией костного мозга.

Клиническая картина ГБН при несовместимости по системе АВО протекает в легкой форме, напоминая физиологическую гипербилирубинемию (физиологическую желтуху). Однако в 10-20 % случаев болезнь протекает в тяжелой и среднетяжелой форме. Как правило, желтуха появляется в конце 1-ых, начале 2-ых суток после рождения. Средняя величина билирубина пуповинной крови оставляет 65-60 мкмоль/л. Желтуха достигает максимума к 3-4-му дню жизни и полностью исчезает обычно на 12-15 день жизни. У большинства детей не отмечается выраженной анемии, нет нормобластоза в крови. Редко бывает увеличение печени и селезенки. Ядерная желтуха не характерна. Содержание гемоглобина и эритроцитов значительно уменьшается на 2-3-ей недели жизни. У детей выражены ретикулоцитоз и сфер<