Фармакодинамика и фармакокинетика витаминов

Витамин А — ретинол. Источники животного происхождения — яичный желток, молоко, масло, сыр, треска, палтус, печень млекопитающих — содержат ретинол пальмитат. В растениях — морковь, шпинат, лук, черная смородина, абрикосы, черника — витамин А представлен каротиноидами. Каждая молекула каротина является источником двух молекул витамина А. Витамин А устойчив при обычной варке, но разрушается при высокой температуре, сушке и под влиянием окислителей.

Фармакокинетика. Витамин А быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание ретинола пальмитата A снижается при малой активности липазы поджелудочной железы (первые 6 мес жизни ребенка). Закупорка желчных путей и заболевания печени уменьшают всасывание витамина А, вероятно, из-за ферментативной несостоятельности тонкой кишки. После приема внутрь максимальная концентрация ретинола в крови наблюдается через 4 ч. Он депонируется в клетках Купфера и после насыщения печени высвобождается небольшими порциями в плазму. Транспорт ретинола обеспечивают специфические глобулины или преальбумины, которые предохраняют его от фильтрации в почечных клубочках. При гипопротеинемии возрастают потери ретинола с мочой и нарушается его транспорт из кишечника в ткани. Ретинол метаболизируется в тканях с превращением в двуокись углерода и жирные кислоты, а также в водорастворимые метаболиты. В норме в моче человека витамин А не содержится.

В отличие от ретинола каротин всасывается медленно и для его абсорбции в кишечнике необходимо присутствие желчи и абсорбируемых жиров. В стенке кишки каротин превращается в ретинол. Следует иметь в виду, что в первые месяцы жизни ребенка активность каротиназы снижена. Некоторое количество каротина, поступающего с пищей, депонируется в печени и может поступать в кровоток, вызывая каротинемию, что сопровождается характерным желтым окрашиванием кожи.

Физиологические функции. Витамин А играет решающую роль в процессах световой адаптации, так он необходим для биосинтеза светочувствительного пигмента палочек сетчатой оболочки. Витамин А необходим для сохранения целостности и дифференциации эпителиальных клеток, синтеза глюкокортикоидов и холестерина, а также для роста организма. Суточная потребность взрослого человека составляет около 500 ЕД (1 ЕД — 0,344 мкг стандартного препарата), ребенка в возрасте до 5 лет – 3000 ЕД.

Дефицит витамина А проявляется тяжелыми нарушениями зрения вплоть до слепоты, ксерозом конъюнктивальной оболочки и ксерофтальмией. При этом может наблюдаться метаплазия плоского эпителия слизистых оболочек верхних дыхательных путей и десен, фолликулярный гиперкератоз, повышение частоты образования камней в почках и задержка роста. Сходные изменения наблюдаются в эпителии кишечника, что обусловливает развитие диареи.

Добавление витамина А к пище целесообразно при диетической несбалансированности, плохой всасываемости, повышенном потреблении, повышенной экскреции, ферментативных генетических дефектах, отвечающих на введение витамина А, а также при применении препаратов, нарушающих фармакокинетику витамина А (вазелиновое масло при длительном употреблении).

Побочные эффекты. Интоксикация витамином А может быть как острой, так и хронической. Острые интоксикации описаны у детей и у взрослых при необоснованном введении им однократно очень больших доз витамина А (от 300 тыс ЕД до 1 млн ЕД). Интоксикация проявляется головной болью, раздражительностью, тошнотой, болями в животе, диплопией, отеком соска зрительного нерва, судорогами, делирием, у детей — выпячиванием родничка, рвотой.

Хроническая интоксикация обычно развивается после длительного, в течение нескольких лет, приема больших доз (100-300 тыс ЕД в день). В хронических случаях первыми симптомами являются повреждение кожи и волос, головная боль, слабость. Позже присоединяются суставные боли, гиперостоз, может быть гепатоспленомегалия. Самыми частыми симптомами являются характерное шелушение кожи, анорексия, сухость и зуд кожи, повышенная возбудимость, незначительная лихорадочная реакция, аллопеция, кровоточивость, трещины и изъязвления на коже и пр. Типичными проявлениями могут быть нарушения зрения, подкожные опухоли, костные экзостозы. Рентгенологически выявляется преждевременное закрытие эпифизов с последующей задержкой роста у детей.

В отличие от ретинола, каротиноиды, даже если их применяют в превышающих нормальную дозу количествах на протяжении месяцев, не вызывают токсических явлений. Большое поступление каротина проявляется отложением липохромных веществ в подкожной ткани и в эпидермисе, что окрашивает кожу в желтоватый цвет.

В экспериментах на животных витамин А оказывал тератогенный эффект, проявляющийся краниоцеребральными аномалиями.

Витамин D. Это группа близких по строению стеролов, обладающих общим свойством предупреждать и лечить рахит. Витамин D1 представляет собой смесь нескольких стеролов, витамин D2, или калциферол, образуется из облученных дрожжей и хлеба, витамин D3, или холекальциферол — постоянно образуется в коже под действием ультрафиолетовых лучей, являясь основным источником витамина D. Меньшая его часть поступает с пищей (печень рыб, облученное молоко). По действию в организме человека витамины D2 и D3 сходны как качественно, так и количественно.

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывание витамина D происходит в дистальном отделе тонкой кишки с участием желчных кислот. Неполное всасывание наблюдается при обструктивной желтухе и выраженной стеаторее. Минеральные масла снижают всасывание витамина D из пищевых продуктов. В крови большая его часть находится в связанном состоянии с g-глобулинами и альбуминами. Витамин D депонируется главным образом в жировой ткани. Основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках. В коже под действием ультрафиолетового облучения образуется витамин D3 из предшественников. В печени витамин D, гидроксилируясь, превращается в 25-оксихолекальциферол (25-ОН-D3). Последний в почках с участием паратгормона переходит в самый активный метаболит витамина D — 1,25-диоксихолекальциферол (1,25-(ОН)D3), который рассматривается как сильнодействующий почечный гормон стероидной структуры. Витамин D имеет период полувыведения около 19 дней. Экскретируется в основном желчью.

Физиологическое и фармакологическое действие. Механизм действия: 1,25-(ОН)2-D3 влияет на ядра клеток-мишеней и стимулирует транскрипцию ДНК и-РНК, что сопровождается усилением синтеза специфических протеидов.

Применение. С лечебной целью витамин А назначают в дозах от 15 000 до 100 000 ЕД в зависимости от тяжести состояния и возраста. Лечение целесообразно начинать с внутримышечного введения водного раствора препарата и продолжать введение масляных растворов внутрь. Улучшение состояния наступает через неделю после начала лечения, но для полного выздоровления иногда требуется несколько месяцев. Профилактически витамин А назначают внутрь в виде масляных растворов по различным схемам.

Витамин D можно рассматривать как витамин и как гормон. Как витамин он поддерживает уровень неорганического фосфора и кальция в плазме выше порогового значения и повышает всасывание кальция в тонкой кишке, таким образом предупреждая развитие рахита и остеомаляции. В качестве гормона рассматривается активный метаболит витамина D — 1,25-диоксихолекациферол, образующийся в почках. Он действует на клетки кишечника, почек и мышц. В клетках слизистой кишечника витамин D стимулирует синтез белка носителя, необходимого для транспорта кальция. Действие паратгормона, проявляющееся усилением абсорбции кальция, осуществляется полностью через его стимулирующее действие на продукцию 1,25-(ОН)2-D3 почками. Всасывание фосфора также стимулируется витамином D. Так же как и паратгормон, но намного сильнее, он вызывает рассасывание костной ткани. (Усиление процессов минерализации тканей при лечении витамином D, по-видимому, является следствием повышения содержания кальция и фосфора в плазме). На уровне почек 1,25-(ОН)2-D3 способен повышать реабсорбцию кальция, хотя и в умеренной степени, так как 99% кальция реабсорбируется и в отсутствие витамина D. В мышечной ткани при недостаточности витамина D снижается захват кальция саркоплазматическим ретикулумом, что проявляется самым ярким симптомом дефицита витамина D — мышечной слабостью. Процесс образования гормона регулируется потребностью организма в кальции и фосфоре и опосредуется паратгормоном и содержанием фосфора в крови.

Суточная потребность в витамине D для людей всех возрастных категорий составляет около 400 ЕД (10 мкг). Недостаточность витамина D может развиваться из-за низкого образования его в коже, при недостаточном всасывании вследствие обтурационной желтухи или стеатореи, из-за нарушений печеночного и почечного метаболизма витамина. Оптимальное содержание витамина D в плазме соответствует 30 нг/мл оксихолекальциферола (определенного радиоиммунологическим методом).

Дефицит витамина D проявляется рахитом у детей и остеомаляцией у взрослых и сопровождается низким содержанием неорганического фосфора в плазме, нормальным или низким содержанием в плазме кальция, гипокальциурией, гиперфосфатурией и аминоацидурией. Кроме того, наблюдаются нарушение функции нейро-мышечного аппарата (вялость скелетной мускулатуры), извращение нервной регуляции пищеварительного тракта.

У новорожденных детей и недоношенных запасы витамина D невелики или отсутствуют. Клиника рахита при рождении никогда не отмечается, а развивается только по крайней мере с третьей недели жизни. Принято считать, что в женском молоке содержится только 4% суточной потребности младенца. Большая его часть находится в молоке в виде водорастворимого сульфата. Известно, что низкое содержание кальция в женском молоке ограничивает всасывание витамина D даже при достаточном его содержании в пище ребенка. Перечисленные факторы определяют целесообразность назначения профилактических доз витамина D, начиная со 2-4-й недели жизни. Витамин D можно вводить по 500-1000 ЕД в день, на курс по 600 тыс МЕ, чередуя лечение с УФО-терапией. Дефицит витамина в пище детей старшего возрнаста также требует введения профилактических доз — 1 ч.л. рыбьего жира ежедневно (5000 ЕД).

При клинических проявлениях авитаминоза (рахит, остеомаляция) требуются лечебные дозы: возможно однократное внутримышечное введение

600 000 ЕД (15 мкг) кальциферола с повторным введением через 4-6 недель при наличии показаний. (Одновременно назначают кальций для коррекции возможной гипокальциемии, развивающейся под действием витамина D). Такие же дозы желательны и для профилактики авитаминоза при хронической обструктивной желтухе, а также больным, длительно получающим противосудорожные средства. Повторные введения проводят каждые 6 месяцев. При стеаторее требуется ежедневное введение витамина D в дозах от 4000 до 25 000 ЕД в зависимости от тяжести состояния. У детей первого года жизни любая длительно существующая патология пищеварительного тракта, сопровождающаяся диареей, требует назначения витамина D. Еще более высокие доза необходимы при витамин-D-резистентном рахите с остеомаляцией. Это состояние не является следствием дефицита витамина в пище или мальабсорбции, а возникает из-за нарушения гидроксилирования в печени или почках и как результат недостаточного образования гормонально активного метаболита — холекальциферола. Витамин-D-резистентный рахит может развиваться при хронической почечной недостаточности, синдроме Фанкони, наследственном гипофосфатемическом рахите, гипопаратиреоидизме. При лечении этих заболеваний для сохранения костной ткани применяют высокие дозы витамина D:

25 000, 250 000 и даже 500 000 ЕД в сутки. Действие препаратов витамина D развивается постепенно, эффект оценивается через несколько дней, даже недель. Из-за недостаточного гидроксилирования лучше применять синтетические аналоги его активного метаболита. В этом случае доза препарата может быть ниже, а эффект наступает и заканчивается раньше. Назначение препаратов витамина D повышает уровень кальция и фосфора в плазме, не предотвращает остеомаляцию. Тем не менее принято считать, что без лечения процесс деминерализации идет быстрее.

Витамин D можно назначать с целью повышения всасывания кальция в кишечнике у больных, длительно получающих кортикостероиды. Предпринимались попытки назначения витамина D или его метаболитов для коррекции остеопороза в старческом возрасте и у женщин в постменопаузе. Было показано, что всасывание кальция в кишечнике и его уровень в плазме действительно повышались, однако осталось неизвестным, уменьшались ли при этом явления остеопороза.

Побочные действия. Гипервитаминоз D и у детей, и у взрослых развивается достаточно редко и только при длительном ежедневном потреблении его в дозе 50 000 ЕД или более. Избыточный прием витамина D может привести к гиперкальциемии, сохраняющейся иногда в течение нескольких месяцев после прекращения приема из-за длительного периода полувыведения витамина D. Метастатическая кальцификация мягких тканей, артерий, роговицы, мышц и особенно почек является наиболее серьезным результатом хронической гиперкальциемии. Другими проявлениями гипервитаминоза D, сопровождающими гиперкальциемию, являются декальцификация костей, гиперфосфатемия, гиперкальциурия. Клинически гиперкальциемия может проявляться летаргией, анорексией, слабостью, мышечной гипотонией, тошнотой, рвотой, тяжелыми запорами. Снижается концентрационная способность почек и развивается полиурия с последующей дегидрацией. Могут возникнуть нарушения ритма сердца. Изменения со стороны ЦНС свидетельствуют о тяжелой гиперкальциемии (более 150 мг/л), которая требует срочной коррекции.

Взаимодействие. Глюкокортикоиды противодействуют эффектам витамина D: снижают всасывание кальция и фосфора в кишечнике, ингибируют печеночное гидроксилирование холекальциферола, вызывая выраженный остеопороз. Вазелиновое масло снижает абсорбцию витамина D. Почечное гидроксилирование витамина D снижается при высоком содержании фосфора в пище. Пролактин, эстрогены, тестостерон и прогестерон стимулируют выработку 1,25-(ОН)2-D