Некоторые общие данные по пациентам с гемоглобинопатией SS

Как уже было сказано выше, таких пациентов у нас было 5 человек. Клиническая картина в данной группе ярко выражена. Жалобы у 4 на боли в суставах и костях нижних конечностей, у 3 - в спине, у 2- в животе, у 2-х отмечена лихорадка, у 1 - боли в области сердца, у всех слабость, v I-носовое кровотечение.

У всех заболевание началось в детском возрасте с частых болей в суставах, костях и животе, нередко кризового течения. Больные многократно госпитализировались и им производили гемтранефузии.

Специфический внешний вид (см. ниже) наблюдался у двух пациентов, бледность - у всех,желтушность склер -у 5, лимфаденопатия -у 2. На верхушке сердца функциональный шум у 3, у этих же пациентов границы сердца расширены в обе стороны. У 2 из них отмечена тахикардия. На ЭКГ у 2 пациентов неполная блокада правой ножки пучка Гисса, нарушение внутрижелудочковой проводимости.

Спленомегалия имелась лишь у двух и здесь она сочеталась с гепато-мегалией.

Поражение костной системы в виде болезненности костей имело место во всех случаях. У одного больного рентгенологически выявлен некроз головки бедренной кости.

Как уже говорилось, у многих пациентов имело место кризовое течение болезни.У 4 болевые кризы сочетались с гемолитическими, что выражалось в появлении желтушности, снижения уровня гемоглобина и повышения количества ретикулоцитов. При анализе причин возникновения кризов было обнаружено, что у 3 больных они возникали без видимых причин, у 2 - на фоне охлаждения.

Гематологическими критериями отнесения больных к данной группе являются: общий гемоглобин снижен, гематокрит 22% (18%-30%); HbS 80-95%; НЬА отсутствует; НЬА_г в норме (1,5%-3,6%) и НЬГ2-20%.

Гематологическая картина у наших пациентов характеризовалась тяжелой анемией - НЬ - 69,4±3.4 г/л, эритр. 2,91±0,28х10^|2/л, гематокрит -27.1±2,6 объ.%, ретикулоц. 3,5±0,4%.

21

Эритроцитарные показатели: средний объем эритроцитов (СрОЭ) 92,9=ь0,75 фл., среднее содержание гемоглобина в эритроците) ССГЭ 0,36 фм (пг), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (СКГЭ) - 26,1±1,4%, нейтрофилышй лейкоцитоз, у 2 со сдвигом до миелоцитов. У всех больных обнаруживались полихроматофильные эритроциты, у 2 имелись мишеневидные эритроциты, а в одном случае базофильная пунктация эритроцитов, необратимо серповидные эритроциты.

Проба на серповидность у всех больных была положительной. При электрофорезе гемоглобина выявлена массивная медленно движущаяся фракция между НЬА, и НЬА. Фракция, соответствующая НЬА,, была небольшой. Отмечено, увеличение содержания HbF 14,3±1,9%, НЬА, 2,1 ±0,37%. HbS 83,8±!,7%, НЬА-у 4 полностью отсутствовал, у одного 2,98%. Появление этой фракции объясняется тем, что данному больному часто производилось переливание крови.

Повышение содержания билирубина отмечалось у 4 пациентов (45,9±10,2 мкмоль/л), преимущественно за счет непрямого - 42,4±7,2 мкмоль/л. АЛТ равнялась 0,6±0,092 мкмоль/ч.

Для иллюстрации этой формы болезни приводим истории болезни двух больных.

Больной Г.Р., 16 лет доставлен машиной скорой помощи в клинику с жалобами на резчайшие боли в пояснице, мышцах бедер и плеч, лихорадку, слабость. В анамнезе: болеет с 6 лет. В клинику поступал многократно с болевым и гемолитическими кризами.

При поступлении общее состояние больного тяжелое, от сильных болей в костях позвоночника кричит криком. В контакт вступает неохотно, резко пониженного питания, широкий разрез глаз. Кожные покровы и видимые слизистые иктеричны. Пальпаторно: болезненность в позвоночнике, костях.

В легких справа - ослабленное везикулярное дыхание, единичные сухие хрипы в верхнем отделе. Там же укорочение перкуторного звука. Сердце-тоны ритмичные, ясные, тахикардия. Пульс-90 в! минуту.

АД- 120/70 мм.рт.ст. Живот мягкий, при пальпации выявляется болезненность по всей поверхности, особенно в правом подреберье. Печень прощупывается на 3-4 см ниже реберной дуги, селезенка не увеличена. Мочеиспускание не нарушено. Стул обычный.

Лабораторные данные: НЬ 69 г/л, эритр. 2,4x10¹- /л, гематокрит 23%, ретикулоц. 4,2%, лейкоц. 20,0x10⁹/л, СОЭ 67 мм в час. Эритроцитарные

22

показатели: СрОЭ - 95,8 фл., ССГЭ 28,9 лг, СКГЭ 30%. Проба на серповидность эритроцитов положительная. В мазках периферической крови анизо-пойкилоцитоз, гипохромия, единичные мишеневидные и необратимые серповидные эритроциты. ОРЭ повышена - максимальная 0,28%, минимальная 0,56%.

Билирубин 85,5 мкмоль/л, непрямой 55,6. Активность ферментов АЛТ и ACT в пределах нормы. Вирусы гепатитов В и С не обнаружены.

Повышено содержание сывороточного железа - 32,2 мкмоль/л. При электрофорезе:HbS - 90%, HbF - 6,8%, HbA₂- 3,2%, НЬА не обнаружен.

При обследовании родителей у отца выявлена HbS/альфаталассемия, \ матери - НЬ8/в ⁺талассемия); брак родственный (двоюродные брат и сестра).

Больной М.В., 9 лет поступил в клинику с жалобами на интенсивные Золи в позвоночнике, суставах кистей, голеностонных суставах, лихорадку, слабость. Болеет с 3-х месячного возраста - беспокоили боли в животе. Неоднократно лечился в детском гематологическом отделении. В 1996 году лечился в течение 3-х месяцев из-за некроза головки бедренной кости. Из-за часто возникающих кризов (более 3 раз в году) и резкого снижения \ ровня гемоглобина неоднократно госпитализировался.

При поступлении общее состояние тяжелое, сознание ясное, в контакт вступает неохотно, резко пониженного питания. Кожные покровы и видимые слизистые бледные, выраженная иктеричность склер. Искривление позвоночника, сопровождающееся болевым синдромом. В легких ослабленное везикулярное дыхание. Границы сердца расширены влево и вправо. Тоны сердца ритмичные, тахикардия, систолический шум на верхушке. Пульс 90 в минуту. АД- 120/75 мм.рт.ст.

Живот не вздут, при пальпации болезнен по всей поверхности. Печень увеличена на 2,5 см, селезенка пальпируется на 3,5 см ниже реберной дуги. Мочеиспускание не нарушено, стул обычный.

Гематологический анализ: НЬ 59 г/л, эритр. 2,4x10^!2/л, гематокрит 22%), ретикулоц. 1,8%, лейкоц.6,9х107л, СОЭ 5 мм/ час. Эритроцитометрия: СрОЭ 91,6 фл., ССГЭ 0,36 фм СКГЭ- 26,8%.

В мазках периферической крови единичные мишеневидные и серповидные клетки. Проба на серповидность положительная.

Билирубин в сыворотке крови 35,9 мкмоль/л, за счет непрямого (32.0 мкм/л), сывороточное железо 8,9 мкмоль/л, протромбиновый индекс 62%, фибриноген А 4,0 г/л, общий белок 82 г/л, серомукоиды 0,310

23

усл.ед., мочевина 6,3 ммоль/л, креатинин 64,5 мкмоль/л, тимоловая проба 3,3 ед. ОРЭ повышена (скрининг проба ++). На электрокардиограмме: синусовая аритмия. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. При электрофорезе: HbS - 83,9%, HbF - 15,3%, HbA, - 1,34, HbA - отсутствует.

При обследовании семей пробанда: мать и отец гетерозиготы по HbAS, брак родственный (двоюродные брат и сестра).

Ниже приводится более подробное описание данной, главной, формы, СКБ.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

При СКВ возникают определенные изменения генотипа человека. Проявляются же эти изменения на фенотипе - т.е. совокупности прижизненно проявляемых свойств организма. Фенотип не всегда служит прямым и полным выражением генотипа, а представляет собой результат взаимодействия между генотипом и окружающей средой. В связи с этим не все симптомы СКА проявляются у каждого человека. В большинство фенотипических проявлений болезни вклад, наряду с генетическими нарушениями, вносят социальные, экологические и ряд других факторов среды обитания человека (41).

СКА - анемия гемолитическго типа, которая развивается в случаях, гомозиготных по HbS. Ее проявления достаточно гетерогенны как в детстве, так и у взрослых и пожилых людей (160). Клиническая картина вариирует в различных регионах. В тропической Африке болезнь протекает тяжелее, чем на Аравийском полуострове или в Индии.

Поскольку анемия наследственная, то представляется, что СКА должна развиваться еще в периоде новорожденное™. Однако, как правило, болезнь в этот период не проявляется. Установлено, что причиной этого является превалирование в эритроцитах новорожденных HbF, который, как указывалось выше, является фактором защиты от полимеризации гемоглобина в эритроците (162). Несмотря на наличие в эритроцитах HbF у гомозигот и в период новорожденности развивается гемолитический процесс, однако он незначителен и не проявляется клинически. Первые легкие признаки заболевания могут быть выявлены в младенческом возрасте - 3-6 мес. Показано, что уже к 3-м месяцам жизни содержание HbF значительно снижается и это ведет к проявлению болезни. Разумеется, течение этого процесса подвержено индивидуальным колебаниям. У детей гомозигот по FibS скорость снижения содержания HbF меньше, чем у

24

здоровых, что, по-видимому, также является эволюционным приспособительным приобретением.

Показатель содержания HbF в крови определяет интенсивность гемолитического процесса. Высказывается мнение (134). что тяжелые формы анемии возникают у тех новорожденных, у кого имеет место высокая скорость снижения концентрации этого НЬ.

Обычно замена HbF на взрослый заканчивается примерно к 1,5-2 годам жизни, то есть в том возрасте, когда дите квалифицируется по возрастным периодам как «ребенок».

В связи с таким ходом замены HbF на взрослый, возрастом, в котором наиболее часто устанавливается диагноз СКА, также являются 1,5-2 года. До этого возраста у большинства детей заболевание диагностируется случайно, по причинам, непосредственно не связанным с заболеванием, или при систематическом наблюдении за другими детьми в семье.

До 3-х лет дети могут развиваться нормально, но у тех, у кого по той или иной причине рано возникает тяжелая анемия, могут наблюдаться определенные изменения скелета.

У ряда больных СКА возникают изменения в костях скелета и черепа с развитием типичного внешнего вида: удлиненный нижний сегмент тела, часто сочетающийся с дорсальным кифозом и люмбальным лордозом, куполообразное высокое небо, выступающий лоб и «башенный» или квадратный череп (рис.4).

Обычно эти изменения связывают с развитием анемии с детства, хронической гипоксией жизненно важных органов, постоянными серповидно конфликтным и ситуациями в костной ткани. Однако могут быть и другие объяснения. Во-первых, известно, что ген серповиднети плей-отропен и, поэтому, костные изменения являются отражением такого эффекта гена. Во-вторых, может быть обсуждена гипотеза полигенности этих изменений, когда одновременно у таких людей имеет место эффект поражения 8-й хромосомы {см. ниже). Наверное, стоит прислушаться к высказыванию генетиков Мсрфи и Чейз (122): «Трудно себе представить, что какое-то состояние обусловлено действием только одного гена и исключает влияние всех остальных, и, наоборот невозможно предположить, что на один признак абсолютно одинаково влияют несколько генов».

::

Рис. 4. Изменения черепа ребенка, болеющего СКБ.

 

Проведя тщательные измерения разнообразных челюстно-лицевых признаков у 104 больных СКА daCosia et al. (76) нашли у большиства разнообразные, от умеренной до выраженной степени, нарушения (изменения прикуса, взаимоотношений верхней и нижней челюсти, губ). Подобные изменения, как правило, развиваются лишь у гомозигот или у двойных гетерозигот (например, S+талассемия).

У гетерозигот может иметь место лишь высокое небо, остальные же признаки практически не встречаются. В наших исследованиях высокое твердое небо встречалось у 25,8% больных СКА.

В литературе высказывается мнение, что в маркерных семьях новорожденных следует с первых же дней жизни проверять на серповидный гемоглобин и гомозиготность и при ее выявлении проводить профилактические меры. Это значительно снижает частоту тяжелых проявлений болезни в подростковом возрасте.

Взрослые больные могут иметь различный внешний вид. Aschcroft et al. (45) считают возможным выделить 2 группы, одна из которых отличается характерным внешним видом. Это худые индивиды высокого роста, имеющие все упомянутые признаки, патогномоничные для данного заболевания. К другой группе относят индивидов, не обладающих типичным для СКА внешним видом. Среди наших больных встречались лица лишь второго типа. Отмечают также относительное снижение массы тела у больных, связанное с отставанием в физическом

26

развитии в целом. По нашему материалу снижение массы тела было незначительным и встречалось лишь у 7,58% больных.

В литературе имеются также сообщения о задержке полового развития больных. В группе пациентов африканского происхождения Ю.Н. Токаревым оно отмечено у 15%.

Представляет значительный интерес данные ряда авторов о том, что причиной отставания физического и полового развития является недостаток цинка. Проведенное Ю.Н, Токаревым и соавторами (17) обследование 60 больных подтвердило данные о дефиците этого микроэлемента в организме. В то же время, авторы считают, что назначение этого препарата не дало ожидаемого положительного эффекта. Однако они не приводят сроков своих наблюдений. Дня проявления заметного эффекта цинк необходимо назначать несколько лет подряд. Под наблюдением находилось двое детей, которым мы длительно давали сульфат цинка, и на которых это лекарство оказало достаточно благотворное влияние.

Как правило, СКА не сопровождается снижением уровня интеллектуального развития. В то же время отмечено, что у детей, особенно с тяжелыми формами болезни, часто бывают низкие показатели успеваемости (ввиду вынужденного пропуска школьных занятий и по ряду других причин - более подробно об этом см. ниже в главе «Психосоциальные моменты СКА»). Мы не проводили специальных исследова-ний этого плана, но, у гомозигот и двойных гетерозигот достаточно часто бросается в глаза общая интеллектуальная отсталость.

Одними из характерных проявлений СКБ являются различные кризы (80). У больных обычно встречаются кризы 2 типов: вазоокклюзионные или болевые и гемагологические. Нередко отмечается сочетание этих двух типов кризов (1).

Гематологические кризы встречаются значительно реже, чем болевые (по данным Ю. Н. Токарева всего у 27% больных).