Серповидный гемоглобин и серповидноклеточная болезнь

Синтез полипептидных цепей, идущих на образование НЬ, контролируется регуляторными генами, расположенными в 2-х разных хромосомах (схема 1). На 16-й хромосоме локализованы гены, контролирующие образование альфа цепей, а на 11-й - гены, регулирующие синтез бета, дельта, гамма, эпсилон и дзета цепей. Синтез одной цепочки альфа цепи регулируют два гена.

На бета и дельта цепи приходится но одному гену (77,101), а на гамму также два гена, но дающие одну замену.

Гены цепей НЬ в основном имеют сходное строение, которое включает по три кодирующие и по две неюдирующие последовательности.

Регуляторные гены в ходе онтогенеза функционируют по разным программам - происходит переключение синтеза с одних цепей на другие. Генетическая регуляция синтеза цепей глобина у здоровых субъектов обеспечивает их равное потребности организма соотношение. Однако этот механизм не всегда срабатывает, и это приводит к нарушениям первичной структуры той или иной полипептидной цепи НЬА.

Причиной возникновения аномальных НЬ являются дефекты в структурных локусах глобиновых генов - так называемые точечные мутации. Следствием точечной мутации является замена одного азотистого основания на другой в гене (ДНК), обеспечивающем синтез глобиновых цепей, что ведет к появлению аномальных НЬ.

Как известно, мутации, т.е. изменения в первичной структуре ДНК. могут возникать под воздействием разных физических (радиационный фон, ультрафиолетовое излучение, температура), химических и других факторов среды.

Способность к мутированию под воздействием этих факторов может проявляться на разных этапах нормального развития организма. Изменения эти могут затрагивать и половые и соматические клетки. Возможность спонтанных мутаций заложена в самом механизме репликации ДНК в клетке. В зависимости от этапа развития организма мутации затра-гивают различные клетки.

Точечная мутация может возникнуть на самых ранних стадиях развития. В этом случае изменения в ДНК будут наследоваться, и содержаться во всех клетках-предшественницах эритропоэза. Чем больше гамет с мутацией, тем выше вероятность передачи аномального НЬ потомству.

11

Серповидный гемоглобин (HbS) возникает вследсгвие точечной мутации в гене 11-й хромосомы, обеспечивающем выработку бета цепей глобина-замещения глутаминовой кислоты нал и ном в шестом кодоне (бета, - бГлут-Вал) (99). Вследствие этого у человека синтезируется не обычный HbA, a HbS, отличающийся от последнего целым рядом свойств, в результате чего развивается СКВ.

В различных популяциях могут иметь место разные гаплотипы в хромосомах (есть, по крайней мере, четыре отличающихся африканских и один азиатский хромосомный гаплотипы) на которых возникла серповидноклеточпая мутация (140) - так называемая молекулярная гетерогенность. Тем не менее, это не меняет центральной сути болезни.

Поскольку речь идет о точечной мутации всегда в одном локусе, то заболевание относится к менделирующим (125).

HbS оказался первым открытым и расшифрованным аномальным НЬ. Это было сделано Herrick в 1910 году (97). Он обратил внимание на необычную форму красных кровяных клеток в мазке чернокожего студента, которая получила название серповидности.

Изучение таких аномальных эритроцитов в последующем показало, что они являются высоко патогномоничным признаком СКА. Серповидные эритроциты встречаются в виде двух форм:

1. Необратимо серповидные (рис.2), авыявляющиеся в единичных количествах в мазке периферической крови больных при обычной окраске.

Рис. 2. Необратимо серповидные эритроциты в периферической крови больного СКА на разной стадии развития. Видны уже сформировавшиеся в виде лезвия серпа (в центре, на 14 и 17 часах, формирующиеся почти по всему рисунку, мишеневидные и мишене-грушевидные эритроциты. Окуляр 7, объектив 90 (собственные оригинальные препарат и фото).

12

2. Выявляющиеся лишь при особой (метабисульфитной) пробе на серповидность и, как правило, при СКА в 100% принимающие серповидную форму (рис. 3).

 

Рис. 3. Вид периферической крови больного СКА. Все эритроциты имеют серповидную форму (метабисул ьфитная проба). Окуляр 7, объектив 90 (собственные оригинал!.ный препарат и фото).

Позже Pauling et al. (14!) показали, что серповидность обуславливается присутствием аномального НЬ, который отличается от нормального электрофоретической подвижностью, и пришли к выводу, что причиной аномальности является дефект в глобиновой части молекулы.

На первый взгляд, при анализе строения молекулы серповидного НЬ он ничем не отличается от нормального HbA. Его белковые составляющие - те же 2 альфа и 2 бета цепочки.

Процесс синтеза гемоглобинов на хромосамах при этой болезни показан на схеме 2,

 

Гемоглобины: F (гамма 2, альфа 2)   S (альфа 2, S 2) Схема 2. Образование разновидностей НЬ при СКА (собственная схема),

 

такие факторы, как принадлежность к расовым и этническим группам, социальные условия и обычаи, частота родственных браков, миграция населения, степень заболеваемости малярией (18,19).

В литературе можно встретить несколько мнений по вопросу о месте возникновения мутации и последующем дрейфе патологического гена по HbS. По Lehman и Huntsman (111) первоначально он возник среди веддоидной расы, проживавшей в древние времена в Аравии. Затем, представители этой расы были изгнаны пришельцами-завоевателями. Миграции этих родоначальников и привели к распространению данной патологии.

Восточные миграции привели к распространению HbS на юг Индии, а западные - в Средиземноморье, в Африку и на юг до реки Замбези.

Все же, высокая частота HbS наблюдается и у племен, не принадлежащих к веддоидной расе. Кроме того, у представителей веддоидов, проживающих в Шри-Ланке, HbS не выявляется. Все это ставит под сомнение гипотезу вышеупомянутых авторов.

Другая гипотеза предполагает, что местом возникновения HbS является Африканский континент. Поток генов направлялся из Африки на Средний Восток, что подтверждается биохимически по некоторым генетическим маркерам. Миграции HbS способствовала также работорговля и вывоз большого числа пораженных из Африки в другие страны.

В Тропической Африке ГП S поражено от 15 до 30% членов популяций (19). Так, в Уганде выявление HbS в гетерозиготном состоянии среди некоторых племен достигает 45% (111), по берегам реки Конго- 20-25%, на побережье Гвинейского залива-16-20%. Частота распространения HbS в Анголе колеблется от 4 до 35%, в Республике Берег Слоновой Кости 4-20%, Гане 8-23%, Гвинее 8-20%, Замбии 10-20%, Камеруне 6-28%, Кении 0-25%, Конго 4-36%, Мали 10-20%, Мозамбике 1-40%, Нигерии 18-32% и Танзании 5-40%. В Габоне 24% всей популяции страдает СКБ, из которых 1-3% болеет СКА (127).

В Азии HbS выявляется на всем протяжении от Ближнего Востока до Индии (67). Наиболее высокая частота встречается на Аравийском полуострове.

Так, в Саудовской Аравии носительство этого аномального гемоглобина колеблется от 1 до 25% (111). Кроме того, HbS распространен в таких странах, как Кувейт, Палестина, Йемен; он обнаружен в Афганистане.

16

Частота носительства HbS в Индии колеблется в широких пределах, в некоторых районах достигает 45%, а в других около 4% (114).

В США среди американцев африканского происхождения частота носительства HbS в среднем составляет 8-9%. На юге США этот показатель выше, чем на севере.

В Европе HbS обнаруживается среди популяций, проживающих в бассейне Средиземного моря: в Греции, на юге Италии и на Сицилии, в Португалии.

Встречается СКБ болезнь и в Турции, достигая среди некоторых этносов 37% пораженности.

В районе Карибского моря HbS также выявляется с довольно высокой частотой. Так, в Гватемале до 18%, Мексике - 0-10%, Гондурасе до 20%, Сальвадоре 1%, Панаме 8% (в некоторых районах до 30%), на Кубе 5-7%, Гаити до 25%, в Пуэрто-Рико 5-7%, на Ямайке 9% (111). HbS часто встречается и в других странах Латинской Америки.

На территории России HbS встречается в Дагестане с частотой до 6% (10,18,24).

Как видно, ГП S имеет неравномерное распределение в мире. В основном она встречается в тропических и субтропических странах.

КЛАССИФИКАЦИЯ СКБ

ГП подразделяются на: 1) качественные, обусловленные появлением качественно новых, аномальных НЬ (они же еще называются структурными) и 2) количественные, связанные со снижением темпа синтеза отдельных нормальных глобиновых цепей, входящих в состав Hb.

ГП S относится к качественным формам.

Различают две клинико-гематологические формы данной ГП:

1) серповидноклеточная анемия (гомозиготная форма, гемоглобинопатия SS, дрепонацитоз).

2) серповидноклеточное носительство (гетерозиготная форма, гемоглобинопатия AS, S-trait).

Как уже отмечалось, обе эти формы объединяются под клинико-гене-тическим названием СКБ.

Имеются также попытки субклассификаций этих состояний (178), однако они особого распространения не получили.

Кроме того, встречается целый ряд сочетанных заболеваний - СКБ и талассемии, СКБ и другие качественные ГП и т.д.

17