Циклоспорин а (сандиммун неорал)

Открытие циклоспорина А — ингибитора активации и пролиферации Т-лимфоцитов было первым крупным событием в области фармакологической трансплантологии. В 1983 году этот препарат был включён в протокол иммуносупрессивной терапии при трансплантации почки, в результате чего выживаемость трансплантатов заметно повысилась и достигала 80% в течение первого года. При этом также значительно снизился уровень смертности реципиентов. В настоящее время циклоспорин включон в группу ингибиторов кальциневрина, которые составляют основу иммуносупрессии при трансплантации солидных органов.

Циклоспорин А — циклический полипептид грибкового происхождения, состоящий из 11 аминокислот (молекулярная масса 1,203 кДа). Он нейтрален и нерастворим в воде, но растворим в органических растворителях и жирах. Механизм действия циклоспорина А отличается от механизма действия других иммунодепрессантов, так как он селективно ингибирует иммунный ответ. Циклоспорин А связывается внутриклеточно с цитоплазматическим белком циклофиллином, который является для него рецептором.

Сформированный комплекс связывается с кальциневрином и тормозит его фосфатазную активность, что ведёт к уменьшению экспрессии некоторых генов и, как следствие, воспалительных цитокинов, способствующих активации Т-клеток. Они включают таковые для ИЛ-2, ИЛ-4, γ-интерферона, фактор некроза опухоли α. Циклоспорин А блокирует лимфоциты в состоянии покоя фазы G0 или G1 клеточного цикла и подавляет зависимое от антигенов высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Метаболизм циклоспорина А осуществляется главным образом в печени в микросомальных ферментных системах печени в системе цитохрома Р450 (CYP3А), более 50% циклоспорина А метаболизируется в ЖКТ. Всасывание циклоспорина А из ЖКТ зависит от физико-химических свойств желчи и состояния ЖКТ. Наличие гастропатии, холестаза, мальабсорбции у реципиентов может значительно нарушить фармакокинетику циклоспорина А. Период максимальной концентрации препарата в крови варьирует от 2 до 4 часов. В крови 30% всосавшегося или введенного внутривенно циклоспорина А обнаруживается в плазме, в основном в связанном с липопротеидами виде, часть циклоспорина А связывается с эритроцитами. В процессе применения данного препарата требуется регулярное наблюдение за его концентрацией в крови: на основе фармакокинетического профиля, представляющего собой вычисленную площадь под кривой концентрации, которая отражает биодоступность препарата и может позволить более точное и индивидуализированное назначение препарата пациентам после пересадки почки в течение всего срока жизни трансплантата. Определение максимального уровня препарата (через 2 ч после приёма дозы) позволяет точнее оценить его экспозицию по сравнению с определением минимальной концентрации.

Циклоспорин А после аллотрансплантации трупной почки назначают в дозе 5–10 мг на 1 кг массы тела внутрь (2–3 мг на 1 кг массы тела в сутки внутривенно) 2 раза в стуки, с перерывом строго в 12 часов. Дозы препарата подбирают таким образом, чтобы поддерживать определённый уровень в соответствии с выбранным протоколом иммуносупрессии и анамнезом отторжения. В настоящее время известны препараты, снижающие концентрацию циклоспорина А посредством индукции активности цитохрома Р450:

· противотуберкулёзные средства (рифампицин, в меньшей степени рифабутин);

· противосудорожные средства (барбитураты значительно; фенитоин, карбамазепин в меньшей степени);

· антибиотики (триметоприм внутривенно, сульфадимидин внутривенно)

· антидепрессивные препараты.

В случае необходимости длительного применения указанных препаратов для достижения терапевтических доз циклоспорина А после аллотрансплантации необходимо увеличить дозировку препарата.

К веществам, повышающих концентрацию циклоспорина А, относят:

· блокаторы медленных кальциевых каналов, например, верапамил, дилтиазем, амлодипин, нифедипин, позволяющие безопасно уменьшить дозу циклоспорина А на 30–40%;

· противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол); применение кетоконазола позволяет безопасно уменьшить дозу циклоспорина А на 80%.

· антибиотики (эритромицин даже в небольших дозах; кларитромицин, джозамицин);

· блокаторы гистаминовых рецепторов (ранитидин), важный недостаток — усиление гепатотоксического действия;

· глюкокортикоиды в высоких дозах, особенно во время пульстерапии из-за снижения клиренса их метаболитов;

· пероральные контрацептивы, анаболические стероидные препараты, тестостерон;

· другое (грейпфрутовый сок).

Проявления нефротоксическое эффекта циклоспорина А усиливают следующие препараты: амфотерицин В, аминогликозиды, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА-II), колхицин. Метоклопрамид, усиливая кишечную реабсорбцию, повышает уровень циклоспорина А в крови.

Статины (ловостатин) в сочетании с циклоспорином А может вызвать рабдомиолиз с повышением уровня креатинфосфокиназы и развитием ОПН.

Все побочные эффекты циклоспорина А можно разделить на почечные и внепочечные. Один из самых тяжёлых побочных эффектов препарата — нефротоксический эффект, который подразделяют на несколько синдромов:

· раннюю посттрансплантационную дисфункцию трансплантата;

· острое обратимое снижение СКФ, или обратимое снижение функции почек хроническое прогрессивное снижение СКФ, АГ и электролитные нарушения (задержка натрия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперхлоремический алкалоз, гиперурикемия).

Циклоспорин А вызывает зависимую от дозы обратимую вазоконстрикцию в большей мере афферентных артериол и в меньшей мере нарушение окисления арахидоновой кислоты с выбросом вазоконстриктора тромбоксана; в результате сокращения мезангиальных клеток уменьшается коэффициент ультрафильтрации в капиллярах почечных клубочков.

К внепочечным проявлениям токсичности циклоспорина относят:

· гастроинтестинальные нарушения (печёночная дисфункция, гипербилирубинемия, холелитиаз, реже анорексия, тошнота, рвота, диарея);

· косметические дефекты (гипертрихоз, изменение черт лица, уплотнение кожи, редко алопеция, гиперплазия дёсен, гинекомастия);

· гиперлипидемия из-за нарушения контроля печенью обмена липопротеидов низкой плотности;

· снижение толерантности к глюкозе из-за токсического действия на островки поджелудочной железы;

· нейротоксическое действие (судорожная готовность у 1% пациентов, тремор, головные боли спустя 1-2 ч после приёма препарата);

· острое обострение хронических инфекционных заболеваний и малигнизация;

· гиперурикемия