Несмотря на побочные эффекты, циклоспорин, на сегодняшний день, остаётся основой иммуносупрессии.

ТАКРОЛИМУС (ПРОГРАФ)

Поиск эффективных и хорошо переносимых средств иммуносупрессии после трансплантации органов в 1984 года ознаменовался успехом. В Японии из культуры почвенного микроорганизма Streptomyces tsukubaensis было выделено вещество, получившее название «такролимус» и кодовое обозначение FK-506. В экспериментах in vitro по ингибированию пролиферативного ответа Т-клеток, включая реактивность в смешанной культуре лимфоцитов и образование цитотоксических Т-клеток, эффективность такролимуса была в 100 раз выше, чем у циклоспорина. У крыс, собак и бабуинов такролимус предупреждал отторжение аллотрансплантата в концентрациях, в 10–100 раз более низких, чем концентрации циклоспорина.

Подобно циклоспорину действие такролимуса заключается в ингибировании кальциневрина. Для реализации эффекта, как уже было описано выше, необходимо связывание ингибиторов кальциневрина с особыми внутриклеточными белками иммунофилинами, которые различны для циклоспорина и такролимуса. Циклоспорин связывается с циклофиллином, а такролимус — с иммунофилином, получившим название FKВР12. Только в комплексе с указанными цитозольными белками такролимус и циклоспорин способны к ингибированию кальциневрина. По-видимому, клинические особенности такролимуса и циклоспорина связаны со способностью белков циклофиллина и FKBP12 действовать на различные внутриклеточные мишени. Специфическое конкурентное ингибирование кальциневрина комплексом FKBP12–такролимус приводит к зависимому от ионов кальция ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус — высокоактивный иммуносупрессивный препарат, он подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, играющих важную роль в отторжении трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, продукцию лимфокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, γ-интерферон) и экспрессию рецептора ИЛ-2.

Основное место абсорбции такролимуса верхний отдел ЖКТ. Максимальная концентрации в крови достигается через 1-3 ч. После приёма внутрь (0,3 мг/кг в сут) пациентами после трансплантации почки равновесная концентрация препарата в крови достигается в течение 3 дней. При одновременном приёме препарата с пищей снижаются скорость и степень его абсорбции. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса. Наблюдается корреляция между площадью под кривой концентрации и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, поэтому мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови применяют для адекватной оценки системного воздействия препарата.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печёночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом (CYP3A4). Именно поэтому вещества, которые влияют на функцию цитохрома, могут изменять концентрацию такролимуса в крови (табл. 1).

Таблица №1. Совместное действие некоторых препаратов и такролимуса

Лекарственные формы и дозировки. Существуют формы как для приёма внутрь, так и внутривенного введения: капсулы по 0,5 мг, 1 мг, 5 мг и концентрат для приготовления раствора для инфузии по 5 мг/мл. Дозу такролимуса необходимо корректировать в соответствии с результатами мониторинга уровня препарата в крови больного. Суточную дозу препарата для приёма внутрь рекомендуется разделить на 2 части (например, утром и вечером). Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать натощак или, как минимум, за 1 ч до приёма пищи или через 2–3 ч после него. Концентрат для внутривенной инфузии следует использовать только после разведения соответствующим растворителем. При трансплантации почки детям для достижения терапевтических концентраций в пересчёте на единицу массы тела обычно требуются большие дозы. После трансплантации почки препарат рекомендуется назначать, начиная с 0,2–0,3 мг/кг в сутки; а детям — по 0,3 мг/кг в сутки.

После трансплантации почки дозы препарата для внутривенного введения составляют: у взрослых 0,05–0,10 мг/кг в сутки, у детей 0,075–0,100 мг/кг в сутки.

В ряде случаев требуется перевод больных с лечения циклоспорином на такролимус. При одновременном применении препаратов увеличивается период полувыведения циклоспорина и усиливаются его токсические эффекты. Лечение такролимусом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови больного. На практике обычно препарат назначают через 12–24 ч после отмены циклоспорина.

В раннем послеоперационном периоде важно контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При приёме препарата внутрь для определения минимальных уровней такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после его приёма, непосредственно до применения следующей дозы. Частота определения уровня препарата в крови должна зависеть от показаний. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. В период подбора дозировки и достижения целевых концентраций такролимуса в сыворотки крови может потребоваться более частое определение концентрации препарата в крови. Минимальные уровни такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения его дозы, режима иммуносупрессии или после одновременного применения с препаратами, влияющими на концентрацию такролимуса в цельной крови. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение такролимусом наиболее эффективно в тех случаях, когда его минимальные концентрации в цельной крови не превышают 20 нг/мл. В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные уровни препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 10–20 нг/мл. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации почки концентрации препарата в крови должны составлять от 5 до 15 нг/мл (таблица №2)

Таблица №2.Рекомендуемые уровни такролимуса в сыворотке крови после трансплантации почки

Побочное действие препарата в раннем посттрансплантационном периоде, когда многие пациенты подвержены высоким уровням стресса, развитию инфекции и острого отторжения, а также вынуждены принимать многочисленные лекарственные препараты, отмечаются нарушения метаболизма глюкозы. Результаты исследований у пациентов после пересадки почки свидетельствуют о том, что нарушения метаболизма глюкозы часто обратимы, их выраженность уменьшается при снижении доз иммуносупрессантов, уменьшении уровней такролимуса в цельной крови и снижении доз или прекращения приёма кортикостероидов.