Микофенолата мофетил (селлсепт)

Микофенолата мофетил был впервые применён в клинической трансплантологии в 1995 году. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что он более эффективен, чем азатиоприн, для предупреждения острых кризов отторжения при использовании в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами.

Микофенолата мофетил — предшественник микофеноловой кислоты. Это ферментативный продукт различных видов рода Penicillinum, который ответственен за лимитирующую стадию синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза лимфоцитарных ДНК. Таким образом, при применении данного препарата репликация лимфоцитов прерывается в фазе S клеточного цикла.

Микофенолата мофетил — более селективный антиметаболит, отличающийся от азатиоприна селективным влиянием на лимфоциты. Микофеноловая кислота подавляет пролиферацию лимфоцитов in vitro. Истощение запасов гуанозиновых нуклеотидов под воздействием микофеноловой кислоты отрицательно влияет на синтез ДНК. Микофеноловая кислота подавляет образование антител в культуре лимфоцитов человека и клеток селезёнки человека. Микофенолата мофетил in vitro блокирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, ингибирует формирование антител и образование цитотоксических Т-клеток, уменьшает экспрессию молекул адгезии на лимфоцитах, ингибирует приток мононуклеарных клеток в область отторжения. При приёме внутрь микофенолат мофетила быстро и полностью превращается в активный метаболит (микофеноловую кислоту). В печени микофеноловая кислота инактивируется глюкуроновой кислотой, превращаясь в неактивную форму глюкоронид микофеноловой кислоты и выводится в основном почками. Однако часть глюкоронида микофеноловой кислоты под влиянием бактерий кишечника вновь превращается в микофеноловую кислоту, в результате чего происходит кишечно-печёночная циркуляция с последующим вторичным всасыванием этого вещества в кровяное русло, что может обусловливать некоторые из побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Биодоступность микофеноловой кислоты при приёме внутрь составляет 90–94% с периодом полувыведения 12 ч. Микофеноловая кислота не накапливается при повреждении почек или печени, микофенолата мофетил не диализируется.

При корректировании дозы микофенолата мофетила в соответствии с массой тела, кривые площади под кривой зависимости концентрации от времени у детей в основном располагаются ниже, чем кривые площади кривой концентрации у взрослых. Стандартная доза микофенолата мофетила для взрослых составляет по 1000 мг 2 раза в сутки. При этом у гиперсенсибилизированных реципиентов, у пациентов с отсроченной функцией трансплантата доза может быть увеличена до 3000 мг/сут. Концентрацию микофенолата мофетила в крови, как правило, не определяют. Доза микофенолата мофетила может быть без риска снижена или фиксирована на короткие периоды в случае развития побочных эффектов; при этом следует поддерживать эффективные дозы глюкокортикоидов и ингибиторов кальциневрина.

Несмотря на относительную специфичность действия микофенолата мофетила на лимфоциты, в клинической практике отмечаются следующие побочные реакции:

· гематологические нарушения (лейкопения у 35% больных, анемия, тромбоцитопения), обусловливающие необходимость коррекции дозы;

· желудочно-кишечные нарушения (диарея, боли в животе, тошнота, рвота, эзофагиты, гастриты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки);

· функциональные нарушения печени.

Следует отметить, что симптомы токсического действия на ЖКТ чаще обусловлены большими дозами микофенолата мофетила (3000 мг/сут и более), они исчезают после отмены препарата или значительного снижения суточной дозы. Инфекционные осложнения, чаще всего цитомегаловирусной этиологии, отмечают у 9% реципиентов. Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания прослеживают в 0,6% случаев. Следует отметить, что относительный риск возникновения посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний, обусловленных непосредственным приёмом микофенолата мофетила или какого-либо другого иммунодепрессанта, оценить очень трудно.

Ввиду того, что микофенолата мофетил не метаболизируется с участием ферментной системы CYP34, многочисленные взаимодействия препаратов, которые отмечают при приёме ингибиторов кальциневрина, в данном случае отсутствуют. При одновременном применении такролимуса и микофенолата мофетила суточная доза последнего может быть ниже 2 г/сут, так как минимальный уровень микофеноловой кислоты повышается. Допустимо также назначение микофенолата мофетила одновременно с сиролимусом, но при этом необходимо уменьшить дозы обоих препаратов, так как при комбинировании усиливается их токсичность.

Комбинация микофенолата мофетила с циклоспорином позволяет добиться больших результатов трансплантации, как в краткосрочной, так и в отдалённой перспективе. Так, по сравнению с азатиоприном микофенолата мофетила в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами почти на 50% снижает частоту подтверждённого биопсией острого отторжения пересаженной почки. Более длительное применение микофенолата мофетила на 65% снижает риск острого отторжения в более отдалённые сроки по сравнению с азатиоприном.