Алгоритм диагностики истинной полицитемии

Дефиниция, классификация. ИП – хронический гемобластоз вследствие повреждения стволовой клетки-предшественницы миелопоэза с вовлечением в патологический процесс всех трех клеточных ростков.

Этиология заболевания неизвестна. В результате мутации клетки-предшественницы миелопоэза возникает ее гиперпролиферация с вовлечением в патологический процесс эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов и вытеснением нормальных ростков кроветворения. В большей степени страдает красный росток крови.

Стадии ИП:

I стадия (начальная): бессимптомное течение, наличие синдромов плеторического и сгущения крови, незначительный эритроцитоз, нормальные размеры селезенки.

II cтадия (развернутых клинических проявлений или эритремическая).

IIA стадия: выраженный плеторический синдром и синдром сгущения крови, гепатоспленомегалия, отсутствует миелоидная метаплазия селезенки. В анализах крови – эритроцитоз, тромбоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, базофилия. В миелограмме – тотальная гиперплазия всех трех ростков гемопоэза, мегакариоцитоз.

IIB стадия: в дополнение к тем же клиническим симптомам развивается миелоидная метаплазия селезенки. В клиническом анализе крови – панцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы до миелоцитов.

III стадия (терминальная или анемичная) проявляется развитием вторичных миелофиброза, анемии, тромбоцитопении, лейкопении. В печени и селезенке – миелоидная метаплазия.

ИП характеризуется длительным и относительно доброкачественным течением. Плеторический синдром проявляется красно-цианотичной окраской кожи лица, ушей, носа, шеи, дистальных отделов конечностей. После водных процедур у большинства больных возникает зуд кожи. Больных беспокоят головная боль, общая слабость, головокружение, быстрая утомляемость, ухудшение памяти, бессонница; онемение, пощипывание и боль в кончиках пальцев, зуд кожных покровов, нарушение зрения. Синдром повышенной вязкости сопровождается нарушением микроциркуляции, склонностью к повышению тромбообразования, поэтому у больных ИП развиваются сопотствующие заболевания и осложнения в виде ИБС, артериальной гипертензии, транзиторных нарушений мозгового кровообращения, инсультов. Повышенное тромбообразование вызывает у 25 % больных язвенные поражения пищеварительной системы: особенно часто возникают тромбоз сосудов желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемия, нарушение трофики слизистой оболочки. Могут возникать кровотечения из расширенных варикозных вен пищевода, желудка, тромбозы брыжеечных сосудов. Спленомегалию обнаруживают практически у всех пациентов ИП, реже наблюдается гепатомегалия.

Диагностика. Диагноз базируется на цитоморфологическом исследовании крови, костного мозга, данных дополнительных методов обследования. Если у мужчин в развернутом анализе крови уровень гемоглобина более 170 г/л, количество эритроцитов более 6 х 10¹²/л, у женщин –соответственно более 150 г/л и 5,3 х 10¹²/л, то можно заподозрить ИП.

При этом у больных с ИП обнаруживают увеличение уровня гематокрита, при прогрессировании заболевания присоединяется тромбоцитоз и лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов; в 5–8 раз возрастает вязкость крови, СОЭ резко уменьшена (0–2 мм / ч). Патогномоничным для истинной полицитемии признаком является увеличение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (180–300 у.е.).

Для верификации диагноза целесообразно проводить гистологическое исследование костного мозга, так как обычное исследование пунктата часто является малоинформативным. По данным трепанобиопсии выявляется гиперплазия эритроцитарного ростка или всех трех ростков миелопоэза, умеренное увеличение количества эритро- и нормобластов. Данное исследование позволяет отличить истинную полицитемию от миелофиброза. При ИП – полное замещение жирового депо гиперплазированной гемопоэтической тканью, мегакариоцитами, при этом признаки фиброза незначительны или полностью отсутствуют. При миелофиброзе – измененная архитектоника кости, гемопоэтическая ткань вытеснена соединительной. Кроме того, в сыворотке крови у больных ИП выявляются повышенный уровень витамина В₁₂, увеличение вязкости крови, высокий гематокрит, высокий уровень мочевой кислоты. Дефицит железа развивается у больных ИП с частыми кровопусканиями.

Таблица 24

Две категории диагностических признаков ИП
(Polycythemia Vera Study Group)

Категория А
А1	Увеличение общего объема эритроцитов выше 36 мл/кг у мужчин и 32 мл/кг у женщин.
А2	Нет причин для вторичного эритроцитоза.
А3	Спленомегалия.
А4	Клональная аномалия (BCR-ABL отрицательный).
А5	Эндогенное формирование эритроидных колоний.
Категория В
В1	Тромбоцитоз выше 400 х 109/л.
В2	Лейкоцитоз выше 12 х 109/л.
В3	В костном мозге наблюдается панмиелоз с преимуществом эритроидной пролиферацией, пониженный уровень эритропоэтина в сыворотке.

Диагноз ИП верифицирован, если у больного: три первых признака категории А или два первых признака категории А и любые 2 из 3-х показателей категории В.

При ИП выявлено наличие клональной молекулярно-генетической аномалии – мутации киназы JАК2 в 95 % случаев.

Группа экспертов ВОЗ (2008 г.) предложила новые диагностические критерии Рh-негативных хронических миелопролиферативных заболеваний, в том числе и ИП.

Большие критерии:

1. Гемоглобин более 185 г/л (мужчины), гемоглобин более 165 г/л (женщины) или увеличение объема эритроцитарной массы.

2. Выявление мутации JАК2 или других клональных маркеров.

Малые критерии:

1. В костном мозге наблюдается панмиелоз с преобладанием эритроидной пролиферации.

2. Пониженный уровень эритропоэтина в сыворотке.

3. Эндогенное формирование эритроидных колоний.

Диагноз ИП считают достоверным, если у больного имеются: один большой критерий и два малых критерия; или 2 больших и 1 малый.

Дифференциальный диагноз. Заболевание необходимо дифференцировать с симптоматическими вторичными и относительными эритроцитозами. Вторичные эритроцитозы можно разделить на физиологические, возникающие вследствие компенсаторной или неадекватной гиперпродукции эритропоэтина. К первой группе относят: гипоксическое состояние в результате пребывания на высоте, сердечно-сосудистые заболевания, особенно врожденные пороки сердца, заболевания легких с альвеолярной гиповентиляцией у заядлых курильщиков, семейные полицитемии (имеется аномальный гемоглобин с высокой афинностью к кислороду). Ко второй группе относят такие заболевания почек, как гидронефроз, кисты и гипоксия почек вследствие тромбирования почечных артерий, а также массивные фибромиомы матки, первичный рак печени на начальных стадиях и гемангиому мозжечка.

К относительным эритроцитозам принадлежат состояния, возникающие вследствие уменьшения ОЦК и вторичного сгущения крови с относительным преобладанием количества эритроцитов в единице объема крови – при обезвоживании организма, перераспределении плазмы крови, при ожогах, нейрососудистых реакциях.

Для того, чтобы исключить относительный, реактивный характер эритроцитоза или подтвердить диагноз истинной полицитемии, определяют общую массу эритроцитов, уровень эритропоэтина, способность гемопоэтических предшественников к образованию эритропоэтин-независимых эритроидных колоний in vitro, проводят цитогенетический анализ клеток костного мозга, осуществляют ультрасонографию селезенки, тестируют экспрессию гена PRV1. Специфическим признаком миелопролиферативных заболеваний является мутация киназы JAK2, которую все шире используют в качестве маркера опухолевых заболеваний миелоидной ткани.

Лечение. В лечении используют кровопускания на фоне терапии антикоагулянтами: перед проведением кровопускания больному подкожно в переднюю брюшную стенку вводят 5000 ЕД гепарина. Если возникает угроза тромбообразования, в последующие после кровопускания дни можно продолжать принятие антикоагулянтов прямого действия в половинных дозах. Обязательным является проведение гемоделюции солевыми растворами или низкомолекулярными декстранами (реополиглюкин, реосорбилакт, рефортан), улучшающими микроциркуляцию.

С целью профилактики тромбообразования пожизненно назначают дезагреганты: трентал, тиклид, аспирин и т. д.

Цитостатическую терапию применяют у больных с выраженной пролиферацией тромбоцитарного или всех трех ростков гемопоэза, прогрессирующим увеличением селезенки или печени. В лечении истинной полицитемии используют миелосан, который назначают при гипертромбоцитозе и прогрессирующей спленомегалии в дозе (2 – 6) мг в сутки продолжительностью не более 4–6 недель. Короткий период применения объясняется выраженным миелосупрессивным влиянием препарата. Гидроксимочевина – цитостатик, который влияет на пролиферативные клоны клеток, назначают в дозе (1 – 1,5) г в сутки. Препарат дает краткосрочный эффект, поэтому параллельно проводят кровопускание. Эффективно назначение анагрелида.

Больным с гиперурикемией показан аллопуринол. Пациентам, которым часто проводят кровопускания, допускается назначение препаратов железа, поскольку у них часто развивается сидеропения. Разрабатываются ингибиторы JАК2-тирозинкиназы.

Самостоятельная работа

1. Ответить на вопросы теста № 11, сравнить свои ответы с эталонами ответов.

2. Решить ситуационную задачу по гематологии № 12, требующую интерпретации анализов.

3. Сформулировать и записать различные варианты диагнозов.

Вопросы теста № 11

1. Для истинной полицитемии свойственно наличие…

а) тромбоцитопении

б) тромбоцитоза

в) нейтропении

г) лейкоцитоза

2. Возможные исходы истинной полицитемии:

а) острый лейкоз;

б) хронический миелолейкоз

в) гипоплазия кроветворения

г) миелофиброз

3. Возможными осложнениями истинной полицитемии могут быть…

а) тромбозы сосудов

б) развитие острого лейкоза

в) развитие миелофиброза

г) развитие хронического лимфолейкоза

4. Истинную полицитемию отличает от симптоматических эритроцитозов…

а) наличие тромбоцитопении

б) наличие тромбоцитоза

в) повышение содержания щелочной фосфатазы в нейтрофилах

г) наличие крупных форм тромбоцитов

д) увеличение абсолютного числа базофилов.

5. Критериями для диагностики истинной полицитемии являются:

а) увеличение эритроцитов у мужчин более 5.700 000

б) увеличение эритроцитов у женщин более 5.200 000

в) увеличение содержания гемоглобина более 150 г/л

г) тромбоцитоз более 400 000.

6. Терапия истинной полицитемии включает в себя:

а) кровопускания

б) дезагреганты

в) лечение цитостатиками

г) лучевую терапию.

Эталоны ответов: 1 – б, г; 2 – а, б, в, г; 3 – а, б, в; 4 – б, в, г, д; 5 – а, б, г; 6 – а, б, в.

Ситуационная задача по гематологии № 12

Больной 55 лет жалуется на головную боль, ухудшающуюся память, кожный зуд, усиливающийся после ванны. Считает себя больным 2 года. Работает оператором на заводе. Плеторичен. Физикальных отклонений со стороны системы органов дыхания нет. Левая граница сердца – в 5 межреберье, на 1 см кнаружи от левой срединно-ключичной линии. Акцент 2 тона на аорте. Пульс 72 в мин., ритмичный, напряженный. АД стабильно 180–170/120–115 мм рт. ст. Печень выступает из-под края реберной дуги по правой срединно-ключичной линии. Селезенка выступает из-под края реберной дуги по левой передней подмышечной линии на 5 см. Параклиническими методами исследования со стороны внутренних органов патологии не выявлено.

Анализ крови: эр. – 9,3 х 10¹²/л, Нв – 200 г/л, тромб. – 550 х 10⁹/л, лейк. – 16,0 х 10⁹/л. Лейкоформула: палочкоядерные – 4 %, сегметоядерные – 70 %, лимфоциты – 20 %, моноциты – 6 %. СОЭ – 0 мм/час, гематокрит – 76/24 (%).

Анализ пунктата костного мозга: трехростковая гиперплазия, высокая степень отшнуровки тромбоцитов от мегакариоцитов.

Задание

1. Сформулируйте предварительный диагноз.

2. Определите спектр заболеваний, с которыми необходимо провести дифференциальную диагностику и методы дополнительного обследования.

3. Какое патогенетическое лечение необходимо назначить больному?

Эталон ответа к ситуационной задаче № 12

Предварительный диагноз: эритремия или полицитемия. Для подтверждения истинной полицитемии показано определение мутации JAK2 (янус – киназа) и CALT (кальретикулин). В плане дифференциальной диагностики следует исключить различные вторичные эритроцитозы: гипоксического характера, на фоне хронических заболеваний легких; почечные эритроцитозы (в данном случае указаний на них нет), другие эритроцитозы. Показано провести: УЗИ внутренних органов, рентгенографию легких, внутривенную урографию.

Лечение: назначить кровопускания по 400 мл 2 раза в неделю с возмещением количества выведенной крови раствором реополиглюкина или солевыми растворами до снижения гематокрита до 46–47 %. Затем назначить один из цитостатиков: имифоз или гидреа, или миелосан. Кроме того, необходимы гипотензивные препараты, антиагреганты (трентал, аспирин), для снятия зуда – антигистаминные препараты, интерфероны.

Примеры клинических диагнозов

1. Истинная полицитемия, II (эритремическая) стадия, фаза А.

2. Истинная полицитемия, II (эритремическая) стадия, фаза В, спленомегалия.

3. Истинная полицитемия, III стадия (анемическая), трансформация в острый лейкоз.

Таблица 25

Типичный анализ крови при истинной полицитемии

Показатель	Обозначения	Результат	Единицы измерения
Лейкоциты	WBC	12,0	109/л
Эритроциты	RBC	7,2	1012/л
Гемоглобин	Hb		г/л
Тромбоциты	PLT		109/л
Нейтрофилы: * Юные * Палочкоядерные * Сегментоядерные	NEUT		% от WBC
Эозинофилы	EOS		% от WBC
Базофилы	BAS		% от WBC
Лимфоциты	LYM		% от WBC
Моноциты	MON		% от WBC
СОЭ	ESR		мм/час