Алгоритм диагностики неходжкинских лимфом

Дефиниция, этиология и патогенез. НХЛ – гетерогенная группа злокачественных опухолей иммунной системы, которые отличаются друг от друга клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими характеристиками и ответом на химиотерапию, таким образом, являются разными видами злокачественных опухолей. Эти различия, как предполагается, отражают процессы созревания и функциональные особенности клеток иммунной системы в детском возрасте. НХЛ возникают с одиночного опухолевого узла (очага) и распространяются путем гематогенного и лимфогенного метастазирования. Первичный очаг опухолевого роста может локализоваться как в лимфатических узлах (нодальное поражение), так и в любых других органах и тканях (экстранодальное поражение).

Большинство злокачественных лимфом у грызунов, кур и кошек вызывают онкогенные РНК-содержащие вирусы. Причинная связь с вирусами лимфом человека с очевидностью не доказана, однако она вероятна. Ретровирус был выделен от больных с грибовидным микозом
(Т-клеточная лимфома кожи). Описаны случаи иммунобластной лимфомы у больных СПИДом. Несомненно значение вируса Эпштейна–Барр в происхождении лимфомы Беркитта, распространенной на востоке Африки. Кроме того, отмечают влияние на возникновение лимфом наследственных факторов. Частота лимфом выше в группе людей с наследственными иммунологическими дефектами, у больных, страдающих заболеваниями соединительной ткани, высок риск развития лимфом у больных с трансплантированными органами, у лиц, принимающих иммунодепрессанты и подвергающихся действию ионизирующего излучения.

В патогенезе заболевания большое значение придают хромосомным нарушениям. Получены важные свидетельства вовлечения генов иммуноглобулинов в неслучайные транслокации хромосом при В-клеточной лимфоме Беркитта (1–8; 14–8; 22–2; 8). На хромосоме 8, участвующей во всех транслокациях при лимфоме Беркитта, определен эквивалент онкогена вируса миелоцитоматоза птиц. Считают, что экспрессия этого гена усиливается под влиянием активных генов иммуноглобулинов при их сближении в результате транслокации. Фенотипическая принадлежность клеток, составляющих опухоль, определяется с помощью специфических антисывороток. Показано, что около 40 % неходжкинских лимфом происходит из моноклональной популяции В-лимфоцитов, 18–20 % – из
Т-клеток и лишь в некоторых случаях тип опухолевых клеток определить не удается.

Классификация. Единой классификации НХЛ не существует. Согласно классификации ВОЗ (2001 г.), все неходжкинские лимфомы разделены на 2 большие группы: В- и Т-клеточные. В свою очередь каждая из этих групп подразделяется на опухоли из клеток с иммунологическим фенотипом предшественников (центральных органов иммунной системы – костного мозга, тимуса) и из клеток периферических лимфоидных органов – лимфатических узлов, селезенки и т. д.

Для обозначения различных вариантов лимфом используются термины, отражающие уровень дифференцировки опухолевых клеток, их локализацию в лимфоидной ткани, цитологический облик или предполагаемую функцию в иммунном ответе. Все лимфомы по строению опухолевой ткани разделяются на нодулярные (фолликулярные) и диффузные.

Три прогностические группы НХЛ с указанием степени злокачественности, выделенные в рабочей схеме (WF, 1982):

I. Низкая степень злокачественности:

а) из малых лимфоцитов;

б) фолликулярная, из малых расщепленных клеток;

в) фолликулярная, смешанная из малых расщепленных и больших клеток;

II. Промежуточная стелень злокачественности:

г) фолликулярная, из больших клеток (расщепленных и нерасщепленных);

д) диффузная из малых расщепленных клеток;

е) диффузная, смешанная из малых расщепленных и больших клеток;

ж) диффузная, из больших клеток.

III. Высшая степень злокачественности:

з) из больших клеток иммунобластов;

и) из лимфобластов;

к) из малых нерасщепленных клеток (тип Беркитта).

Разные (грибовидный микоз, гистиоцитарная, прочие). Рабочая классификация (Working Formulation, WF, 1982).

Клиническая картина. НХЛ часто начинаются с увеличения одного или более лимфатических узлов, на которое в течение определенного времени обычно не обращают внимания. Увеличенные лимфатические узлы имеют плотную консистенцию, подвижны, безболезненны и не сопровождаются общими симптомами, но при развитии болезни появляются обычные для опухолей признаки интоксикации – лихорадка, ночные поты, общая слабость, похудание. Лимфоидные структуры поражаются повсюду в организме, опухолевые массы могут локализоваться в забрюшинной области, брыжеечных, околоушных лимфатических узлах, средостении. Поражение лимфатических узлов переднего средостения не столь характерно для неходжкинских лимфом, как для лимфогранулематоза, при котором медиастенальная лимфаденопатия отмечается у 50–70 % больных в начале заболевания. Увеличение лимфатических узлов может вести к нарушению лимфооттока и развитию отеков дистальнее увеличенных лимфатических узлов.

Сдавление лимфатических путей увеличенными паравертебральными лимфатическими узлами вызывает формирование хилезного плеврита и асцита. Увеличение брыжеечных лимфатических узлов может проявляться кишечной непроходимостью, кровотечениями, инвагинацией.

При забрюшинном расположении опухолевых узлов возможна обструкция мочеточников, ведущая к почечной недостаточности. Увеличение селезенки обнаруживают часто, у 20 % больных – в начале заболевания, со временем спленомегалия становится значительной и может сопровождаться явлениями гиперспленизма; отмечается и изолированное поражение селезенки.

Приблизительно у 30 % больных опухоль первоначально может локализоваться во внелимфоидных органах и тканях – печени, костях, коже и т. д. Внелимфатическая первичная локализация более характерна для больных с диффузными формами НХЛ и редко наблюдается при нодулярной форме. ЖКТ может поражаться в начале болезни или при генерализации процесса. При этом наблюдаются синдром мальабсорбции, перфорация, кровотечение. Первичная (изолированная) лимфома желудка клинически мало отличима от раковой опухоли. Увеличение печени и желтуха в начале заболевания наблюдаются нечасто, но при биопсии у 20 % больных уже обнаруживается лимфоидная инфильтрация органа. Лимфома кости сопровождается лизисом костной ткани, поражаются бедренные кости, голень, лопатки, кости таза. Описаны первичные лимфомы легких, щитовидной железы, яичек, женских половых органов и слюнных желез, причем гистологически в этих случаях обнаруживают диффузные формы (из больших клеток, иммунобластов и лимфобластов). Может поражаться нервная система, чаще происходит компрессия спинного мозга в результате экстрадурального расположения лимфомы. Менингеальные проявления необычны для лимфомы у взрослых, но нередки у детей, у которых они наблюдаются в 25 % случаев. НХЛ может возникать как первичная кожная опухоль.

Болезнь Сезари – Т-клеточный вариант НХЛ, характеризуется хронической эритродермией с диффузной лимфоцитарной инфильтрацией дермы, выходом аномальных лимфоцитов в кровь и поражением костного мозга.

Грибовидный микоз – доброкачественная Т-клеточная лимфома кожи. В отличие от болезни Сезари при грибовидном микозе редко наблюдается лейкемизация. Клиническая картина полиморфна, на ранних стадиях характеризуется неспецифической воспалительной эритемой кожи, затем небольшой инфильтрацией атипичными лимфоидными клетками в виде бляшек и последующим появлением опухолевых узлов, легко подвергающихся язвенному распаду.

Лимфома Беркитта выделена в отдельную форму, которая может быть в двух вариантах: эндемическом африканском (распространена среди населения Восточной Африки и Новой Гвинеи) и неафриканском (спорадические случаи в Америке, Англии и Канаде). При африканском варианте болеют чаще мальчики в возрасте в среднем 7 лет. Болезнь обычно начинается как экстралимфатическая опухоль, локализованная в костях верхней и нижней челюстей, а также яичках. Возможен переход в острый лейкоз. При неафриканском варианте заболевают дети более старшего возраста (в среднем 11 лет), поражение костей нехарактерно, чаще опухоль локализуется в органах живота и таза, в 1/3 случаев в процесс вовлекается костный мозг.

Присоединение лихорадки, ночной потливости, снижение массы тела, генерализация процесса с поражением нелимфоидных органов и тканей (печени, легких, костей) свидетельствуют о прогрессировании и плохом прогнозе. В некоторых случаях, главным образом, при диффузных лимфомах группы высокой степени злокачественности, заболевание сразу начинается с лихорадки, интоксикации, геморрагического васкулита, гемолитического синдрома, артралгий и артритов, крапивницы. Эти симптомы могут значительно опережать появление опухолевых образований. Гипертермически-токсический и гемолитический варианты течения без очевидного очага опухолевого роста, доступного биопсии (особенно при расположении лимфомы в средостении, легких, забрюшинном пространстве) представляют большие трудности для распознавания.

Диагностика. У больных с НХЛ в крови изменения либо отсутствуют, либо выявляются небольшой лейкоцитоз и лимфоцитоз. При нодулярном варианте в мазке крови или в лейкоконцентрате могут быть обнаружены лимфоциты с расщепленным ядром. Иногда отмечаются эозинофилия и увеличение числа эозинофилов в миелограмме. Количество тромбоцитов нормальное, но в дальнейшем оно может снижаться. Число эритроцитов не изменено, в некоторых случаях развивается АГА с положительной прямой пробой Кумбса, СОЭ чаще бывает повышенной. Картина пунктата костного мозга неспецифична. В то же время в трансплантате костного мозга у 1/3 бальных, чаще с нодулярным вариантом и диффузной зрелоклеточной лимфомой, могут обнаруживаться пролифераты лимфоидных клеток, которые имеют диагностическое значение. Лейкемическая фаза, когда процесс уже не отличим от острого лейкоза, редко наблюдается у взрослых больных, но развивается у 25 % детей.

При пункции и биопсии опухолевых узлов (лимфатических узлов, селезенки и т. д.) выявляют нодулярную или диффузную опухолевую пролиферацию лимфоидных клеток того или иного морфологического типа. Наряду с морфологическим изучением проводят иммунологическое фенотипирование опухолевых клеток с выявлением иммуноглобулиновых поверхностных маркеров В-клеток, а также использованием моноклональных антител к В- и Т-клеткам.

Дифференциальная диагностика. Критериями отличия от ЛГ является то, что НХЛ чаще локализуются вне лимфатических узлов и уже в момент постановки диагноза обнаруживают признаки генерализации, в связи с чем стадии I и II диагностируют редко. Окончательное разграничение основывается на морфологических данных (табл. 19).

Таблица 19

Дифференциальная диагностика ЛГ и НХЛ

	ЛГ	НХЛ
Возраст	Молодой и средний	Любой возраст
Лимфаденопатия	Зависит от стадии
Спленомегалия	Может быть в III стадии
Анализ периферической крови	Неспецифичные признаки, в виде нейтрофильного лейкоцитоза, лимфопении	Неспецифичные признаки, в виде анемии, тромбоцитопении, нейтрофильного лейкоцитоза
Дополнительные признаки	Лихорадка Ночные поты Кожный зуд	Лихорадка, аутоиммунные цитопении, признаки компрессии
Наиболее информативный метод диагностики – гистологическое исследование лимфатического узла	Клетки Березовского–Рид–Штернберга, Ходжкина	Опухоль из Т- или В-клеток

Лечение. Зависит от клинической стадии и характеристики опухолевых клеток, составляющих субстрат опухоли. Выделение стадий проводится по тем же признакам, что и при ЛГ. У больных с I и II стадиями болезни может применяться только лучевая терапия; локализованные лимфомы, например желудка, селезенки, требуют хирургического лечения; удаление опухоли с последующей химиотерапией или иногда даже без нее ведет к длительной ремиссии.

Чаще болезнь диагностируют на III и IV стадиях, когда назначают преимущественно ПХТ, оптимальными являются комбинация циклофосфана, адриамицина, винкристина, преднизолона, а также блеомицин (BEACOPP). Тактика лечения у этих больных может быть разной, в зависимости от цитологического состава опухоли. Агрессивную ПХТ проводят больным НХЛ группы высокой и промежуточной степени злокачественности, имеющим при естественном течении заболевания продолжительность жизни 1–2 года.

В результате ПХТ у 60 % больных достигают полной ремиссии, безрецидивное течение возможно до 5 лет и более. У больных лимфомой низкой степени злокачественности, средняя продолжительность жизни которых составляет и при естественном течении около 5 лет, допустимо определенное время только наблюдение или назначение палиативной лучевой терапии и монохимиотерапии, например хлорбутином. Современные методы лечения позволяют продлевать жизнь значительной части больных и добиваться полного выздоровления у 50 % больных с I и II стадиями заболевания.

Самостоятельная работа

1. Ответить на вопросы теста № 9, сравнить свои ответы с эталонами ответов.

2. Решить ситуационные задачи по гематологии № 9 и 10, требующие интерпретации анализов.

3. Сформулировать и записать различные варианты диагнозов.

Вопросы теста № 9

1. Если у больного имеется увеличение шейных и подмышечных лимфоузлов, ночные поты, лихорадка, кахексия, то следует думать о...

а) лимфогранулематозе

б) идиопатическом миелофиброзе

в) хроническом миелолейкозе

2. Для диагностики лимфогранулематоза необходимо...

а) обнаружение клеток Боткина–Гумпрехта

б) обнаружение клеток Березовского–Штернберга–Рид

в) обнаружение клеток Ходжкина

3. В терапии лимфогранулематоза применяют...

а) длительную цикловую полихимиотерапию

б) лучевую терапию

в) трансплантацию костного мозга

4. Лимфаденопатия является характерным признаком...

а) лимфогранулематоза

б) хронического миелолейкоза

в) хронического лимфолейкоза

г) эритремии

д) острого лимфобластного лейкоза.

5. Наилучшие результаты лечения при лимфогранулематозе наблюдаются при...

а) III и IV стадиях заболевания

б) лимфогистиоцитарном морфологическом варианте

в) лучевой монотерапии

г) полихимиотерапии с радикальной программой облучения.

6. При лимфогранулематозе с поражением узлов средостения...

а) чаще всего выявляется нодулярный склероз

б) общие симптомы появляются рано

в) поражение одностороннее

г) может возникнуть симптом Горнера

д) может возникнуть симптом сдавления верхней полой вены.

7. Гистологический вариант «лимфоцитарное истощение» при лимфогранулематозе...

а) отражает начальную стадию заболевания

б) встречается в поздних стадиях заболевания

в) прогностически благоприятный признак

г) можно определить при пункции лимфатического узла

д) можно определить при биопсии лимфатического узла.

8. Если у больного с лимфогранулематозом имеется поражение шейных и подмышечных лимфоузлов, спленомегалия, то у больного...

а) I стадия

б) II стадия

в) III стадия

г) IV стадия.

9. Терапия лимфогранулематоза включает в себя:

а) химиотерапию

б) лучевую терапию

в) трансплантацию костного мозга

г) хирургические методы лечения.

10. Для лимфогранулематоза характерно:

а) поражение только лимфатических узлов

б) ранее возникновение лимфоцитопении

в) в биоптатах определяют клетки Ходжкина

г) в биоптатах определяют клетки Березовского–Штернберга–Рид.

11. Ранним стадиям лимфогранулематоза соответствует гистологический вариант...

а) лимфоидное истощение

б) лимфоидное преобладание

в) нодулярный склероз

г) смешанноклеточный гистологический вариант.

12. Для III клинической стадии лимфогранулематоза характерно...

а) поражение лимфатических узлов одной области

б) поражение лимфатических узлов двух и более областей по одну сторону диафрагмы

в) поражение лимфатических узлов любых областей по обеим сторонам диафрагмы

г) локализованное поражение одного внелимфатического органа

д) диффузное поражение внелимфатических органов.

13. Чаще всего при лимфогранулематозе поражаются...

а) забрюшинные лимфоузлы

б) периферические лимфоузлы

в) паховые лимфоузлы.

14. Лихорадка при лимфогранулематозе...

а) волнообразная

б) сопровождается потливостью

в) на ранних стадиях купируется индометацином

г) в поздних стадиях постоянная.

Эталоны ответов: 1 – а; 2 – б, в; 3 – а, б; 4 – а, в; 5 – б,г; 6 – а, г, д; 7 – б, в, д; 8 – в; 9 – а, б, г; 10 – в, г; 11 – б; 12 – в; 13 – б; 14 – а, б, в, г.

Ситуационная задача по гематологии № 9

Больного 30-ти лет беспокоит: субфебрильная температура, увеличение шейно-надключичных узлов справа, слабость, кожный зуд, похудание на 5 кг за 3 месяца. Объективно: кожа и слизистые оболочки бледные, в подчелюстной области и надключичной области справа пальпируется конгломерат лимфоузлов: подвижные, плотные, не спаянные с кожей, безболезненные. Другие лимфоузлы не пальпируются. Со стороны внутренних органов при осмотре, пальпации, перкуссии патологии не выявлено.

В пунктате лимфоузла наряду с лимфоцитами и разрастанием соединительной ткани обнаружены большие, двуядерные, в виде «глаз совы» клетки Березовского–Штернберга.

На рентгенограмме органов грудной клетки выявляется расширение средостения, при томографии и КТ органов грудной клетки – увеличение лимфоузлов средостения, при КТ органов брюшной полости – увеличение селезенки.

Задание

1. Выделите ведущий синдром, сформулируйте предварительный диагноз.

2. Назначьте методы дополнительного исследования для подтверждения диагноза.

3. Предложите тактику лечения.

Эталон ответа к ситуационной задаче № 9

Ведущий синдром – лимфопролиферативный: увеличение лимфатических узлов (подчелюстных и надключичных – справа, лимфатических узлов средостения, спленомегалия). Пролиферация опухолевых клеток обусловливает у больного симптомы интоксикации, лихорадку, похудание, кожный зуд. Не исключается пролиферация опухолевых клеток в костном мозге, так как кожа и слизистые оболочки у больного бледные, что может быть связано с анемией.

Предварительный клинический диагноз – лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), III стадия, с поражением лимфоузлов выше и ниже диафрагмы. Диагноз болезни Ходжкина установлен на основании пато-гномоничного симптома при гистологическом исследовании пунктата лимфоузла – двуядерных клеток Березовского–Штернберга. Предварительно определена III стадия развития заболевания, учитывая поражение лимфоузлов выше и ниже диафрагмы (селезенки), но в случае обнаружения анемии и опухолевой инфильтрации костного мозга, возможно, будет диагностирована IV стадия лимфогранулематоза. Морфологический вариант болезни – нодулярный склероз, так как выявляются как лимфоциты, так и фибробласты и клетки Березовского–Штернберга.

Дополнительные методы исследования: необходимо исследовать гемограмму, выполнить стернальную пункцию с исследованием костного мозга или трепанобиопсию с иммуногистохимией, что предпочтительнее.

Лечение: полихимиотерапия АВVDBECOPP в течение 14 или 21 дня, лучевая терапия.

Ситуационная задача по гематологии № 10

Больной Б., 50 лет. В течение 2 месяцев беспокоят боли в поясничной области. Проходил лечение у терапевта и невролога с диагнозом: остеохондроз поясничного отдела позвоночника с корешковым синдромом, без улучшающего эффекта. В последние 5 дней беспокоит лихорадка, температура до 38,5 ^оС, потливость, боли в поясничной области усилились, госпитализирован. При осмотре: пальпируются увеличенные надключичные и шейные лимфоузлы слева. При УЗИ брюшной полости выявлено увеличение забрюшинных лимфоузлов.

Задание

1. Сформулируйте диагностическую гипотезу.

2. Какие исследования нужны для установления диагноза и определения стадии заболевания?

3. Какое лечение необходимо назначить больному?

Эталон ответа к ситуационной задаче № 10

Диагностическая гипотеза: лимфогранулематоз или лимфосакрома. Для верификации диагноза следует провести так называемый онкологический поиск. Он может включать: рентгенологический поиск костных деструкций, депозитов; проведение эксцизионной биопсии надключичного или шейного лимфоузла, при отсутствии результата (возможно, эти узлы реактивно изменены) будет показана лапаротомия с биопсией забрюшинных лимфатических узлов. Для установления стадии заболевания показана рентгенография с томографией грудной клетки. Кроме УЗИ, возможна компьютерная томография, сцинтиграфия лимфоузлов, печени. Для определения поражения костного мозга – трепанобиопсия.

Лечение: в данном случае речь идет о III стадии болезни (поражение лимфоузлов по обе стороны диафрагмы), при дообследовании может быть доказана и IV стадия, следовательно, больному необходимо проведение полихимиотерапии.

Примеры клинических диагнозов

1. Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), III стадия, с поражением лимфоузлов выше и ниже диафрагмы.

2. Неходжкинские лимфомы, IV стадия, с поражением лимфоузлов выше и ниже диафрагмы, анемией и опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Таблица 20

Типичный анализ крови при лимфогранулематозе, III стадия

Показатель	Обозначения	Результат	Единицы измерения
Лейкоциты	WBC	11,4	109/л
Эритроциты	RBC	4,5	1012/л
Гемоглобин	Hb		г/л
Тромбоциты	PLT		109/л
Нейтрофилы: * Палочкоядерные * Сегментоядерные	NEUT		% от WBC
Эозинофилы	EOS		% от WBC
Базофилы	BAS		% от WBC
Лимфоциты	LYM		% от WBC
Моноциты	MON		% от WBC

Таблица 21

Типичный анализ крови при неходжкинских лимфомах, IV стадия

Показатель	Обозначения	Результат	Единицы измерения
Лейкоциты	WBC	12,4	109/л
Эритроциты	RBC	2,5	1012/л
Гемоглобин	Hb		г/л
Тромбоциты	PLT		109/л
Ретикулоциты	RTC		% от RBC
Нейтрофилы: * Палочкоядерные * Сегментоядерные	NEUT		% от WBC
Эозинофилы	EOS		% от WBC
Базофилы	BAS		% от WBC
Лимфоциты	LYM		% от WBC
Моноциты	MON		% от WBC