Препарат паращитовидных желез

Паращитовидные железы секретируют паратгормон. Продукция его определяется уровнем ионов кальция в крови.Основное проявление действия паратгормона — влияние на обмен кальция и фосфора. Он вызывает декальцификацию костей и высвобождение ионов кальция в кровь, а также способствует всасыванию ионов кальция из желудочно-ки-шечного тракта. Стимулирующее влияние паратгормона на всасывание ионов кальция из кишечника связывают не с прямым его действием, а с повышенным образованием под его влиянием кальцитриола. Последний является наиболее активным метаболитом витамина D3 (холекальциферола). Паратгормон увеличивает обратное всасывание ионов кальция в канальцах. В итоге содержание ионов кальция в крови повышается. Содержание в крови фосфора снижается, что связано с уменьшением его обратного всасывания в канальцах почек.

В практической медицине применяют препарат, получаемый из паращитовидных желез убойного скота, — паратиреоидин. Биологическую активность его устанавливают на собаках по способности повышать уровень ионов кальция в крови.Действие паратиреоидина начинается примерно через 4 ч и продолжается до 24 ч. Его применяют главным образом при хроническом гипоиаратиреозе, спазмофилии. Вводят подкожно и внутримышечно. Дозируют в единицах действия (ЕД). Острый гипопаратиреоз (тетанию) целесообразно лечить препаратами кальция (внутривенно) или их сочетанием с паратиреоидином. Один паратиреоидин в этом случае непригоден вследствие большого латентного периода действия.

Используют также активные фрагменты паратгормона (терипаратид; ПТГ 1-34).

 

 

Препараты инсулина и синтетические гипогликемические средства. Классификация механизм действия. Показания к назначению. Принципы дозирования. Пути введения. Побочные эффекты и осложнения гипогликемических средств. Препараты экстренной помощи при гипергликемической и гипогликемических комах.

инсулин. Он представляет собой полипептид, включающий 2 полипептидные цепочки (одна состоит из 21 аминокислоты, другая — из 30 аминокислот), соединенные дисульфидными мостиками.Осуществлен синтез инсулина человека и ряда животных. В настоящее время инсулин человека получают методом генной инженерии.В качестве лекарственных средств применяют препараты инсулина человека и инсулин, получаемый из поджелудочных желез убойного скота (свиной и бычий инсулины). Дозируют их в единицах действия (ЕД).Имеются данные, что секреция инсулина зависит от ионов кальция. Запускает этот механизм глюкоза. Проникая в В-клетки, глюкоза метаболизируется и способствует повышению внутриклеточного содержания АТФ. Последний, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. Это способствует вхождению в В-клетки ионов кальция (через открывающиеся потенциалзависимые кальциевые каналы) и высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Продукцию инсулина стимулируют также аминокислоты. В печени инсулин инактивируется ферментом инсулиназой.

Механизм гипогликемического действия инсулина окончательно не выяснен. Считают, что он взаимодействует со специфическими рецепторами наповерхности клеток, состоящими из двух а- и B-субъединиц. Образующийся комплекс «инсулин + рецептор» посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецептором активируются р-субъединицы, которые обладают тирозинкиназной актив-ностью.

Инсулин активирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и ее утилизацию мышцами, жировой тканью. Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтетазу). В печени и скелетных мышцах он снижает гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. Стимулирует синтез белков. Способствует депонированию триглицеридов в жировой ткани.

Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена. Уменьшение содержания глюкозы в крови устраняет глюкозурию и связанные с ней повышенный диурез (полиурия)и жажду. Следствием нормализации углеводного обмена является нормализация белкового обмена (умешается концентрация в моче азотистых соединений) и жирового обмена (в крови и моче перестают определяться кетоновые тела — ацетон, ацетоуксусная кислота, р-оксимасляная кислота). Прекращаются исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода, связанные с распадом жиров и интенсивным пре-вращением белков в глюкозу. Инсулин эффективен при сахарном диабете любой степени тяжести.

основным препаратом является рекомбинантный инсулин человека. Однако достаточно широко применяются и препараты, получаемые из тканей животных, главным образом свиной инсулин. Последний выпускается в виде очищенных (монопиковых — МП; имеется в виду хроматографическая очистка сырья) и высокоочищенных (монокомпонентных — МК) препаратов. Создан также аналог инсулина человека хумалог (инсулин лиспро). Он обладает более быстрым и менее продолжительным эффектом, чем обычные препараты человеческого инсулина короткого действия.

Для практической медицины было создано много препаратов инсулина, различающихся по скорости развития эффекта и его продолжительности, а также по степени аллергенное.

Современные препараты инсулина могут быть представлены следующими группами.

1.Препараты с быстрым развитием максимального эффекта (через 1—4ч)и кратковременным действием (4—8 ч).

2. Препараты со средней скоростью развития максимального эффекта (через 6— 12 ч) и средней продолжительностью действия (18—24 ч).

3. Препараты с медленным развитием максимального эффекта (через 12—18 ч) и длительным действием (24—40 ч). Многие препараты выпускают в специальных шприц-ручках.

Вводят препараты инсулина парентерально: обычно — подкожно и внутримышечно, реже — внутривенно (при приеме внутрь инсулин разрушается пищеварительными ферментами)1. Препараты инсулина короткого действия начинают действовать быстро, особенно при внутривенной инъекции. Последний путь введения наиболее показан при лечении прскоматозного и коматозного состояний. В этих случаях и при инсулинзависимом сахарном диабете инсулин является незаменимым препаратом.Проходят клинические испытания препараты инсулина для ингаляционного и сублингвально/трансбуккального введения.

Большой интерес представляют гипогликемические средства, эффективные при приеме внутрь. Получены они синтетическим путем и относятся к 2 группам химических соединений.

1.Производные сульфонилмочевины

А). Средней продолжительности действия (8—24 ч) Бутамид

Б). Длительного действия (24—60 ч) Хлорпропамид Глибенкламид, Глипизид

2. Производные бигуанида Метформин

Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К+-каналы (схема 20.2). Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са2+-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из В-клеток инсулина. Установлено, что при этом повышается чувствительность В-клеток к глюкозе и аминокислотам, которые стимулируют продукцию инсулина. Таким образом, действуют эти препараты опосредованно, повышая секрецию инсулина. бутамид (толбутамид, растинон). Он хорошо всасывается при энтеральном введении. Максимальная концентрация в крови определяется через 3—4 ч. В крови препарат связывается с белками плазмы. Гипогликемический эффект сохраняется до 12 ч. В печени бутамид окисляется. Продукты его превращения выделяются почками.

Помощь при гипергликемической коме состоит во введении инсулина внутривенно или внутримышечно, а затем внутривенно капельно. При развитии диабетической комы и прекомы больным назначают обычно повышенные дозы простого инсулина, который в начальный период вводится через короткие интервалы — 1— 2 часа. При этом первая доза вводится внутривенно, последующие — подкожно. Одновременно с инсулином таким больным внутривенно вводится большое количество жидкостей, солей натрия, калия, а также раствор глюкозы. Соли и глюкоза вводятся в изотонических растворах (0,9% раствор поваренной соли, 5% раствор глюкозы и т. д.). Нередко больным с кетоацидозом вводятся также растворы щелочей— гидрокарбоната натрия (соды) или лактата натрия. После возвращения у больного сознания и при наличии у него достаточных сил внутривенное введение жидкостей заменяется приемом их через рот.

первая помощь при гипогликемической коме.

Больного укладывают, голову поворачивают набок во избежание асфиксии. Срочно вызывают врачебную бригаду "скорой помощи". До ее приезда в рот больному кладут кусочки сахара.

Сердечнососудистые препараты применяют только по назначению врача. Госпитализация в терапевтическое отделение. Транспортировка на носилках в положении лежа.

Кортикостероидной терапии.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (КОРТИКОСТЕРОИДЫ)

Кора надпочечников продуцирует более 40 стероидов. Многие из них игра­ют важную биологическую роль. Ряд кортикостероидов жизненно необходим (гидрокортизон, кортикостерон, альдостерон). Обычно кортикостероиды под­разделяют на 3 группы.

Классификация:

1. Глюкокортикоиды:

Гидрокортизон

11-Дегидрокортикостерон Кортикостерон

2. Минералокортикоиды:

Альдостерон

11-Дезоксикортикостерон (Дезо́ксикорто́н)

11 -Дезокси- 17-оксикортикостерон

3. Половые гормоны:

Андростерон, Андростендион, Эстрон (фолликулин), Прогестерон

Не исключено, что в этом эффекте определенную роль играет стимули-руюшее влияние глюкагона на захват ионов кальция саркоплазматической сетью. Желудочковые аритмии под влиянием глюкагона не возникают.

Глюкагон повышает содержание цАМФ в миокарде. Теофиллин не усиливает этот эффект глюкагона. Стимулирующее действие глюкагона на аденилатцикла­зу миокарда не устраняется а-адреноблокаторами, что свидетельствует о суще­ствовании различных рецепторов для глюкагона и катехоламинов. Кроме того, глюкагон повышает высвобождение адреналина из мозгового слоя надпочечни­ков, стимулирует секрецию гормона роста, а также кальцитонина (возникают ги-покальциемия и гиперкальциурия).

Применяют глюкагон редко. Вводят парентерально при гипогликемической коме, а также внутривенно при сердечной недостаточности и кардиогенном шоке. В последних двух случаях лимитирующим моментом является кратковременность действия глюкагона. Кроме того, следует учитывать, что его кардиотоническое действие сопровождается повышением потребления сердцем кислорода.

 

 

Основные гормоны коры надпочечников, их препараты и синтетические аналоги

Кортикостероиды	Гормоны	Препараты
Глюкокортикоиды	Гидрокортизон Кортикостерон	Препараты естественных гормонов и их эфиров Гидрокортизон Гидрокортизона ацетат Синтетические препараты Преднизолон Дексаметазон Триамцинолон Синафлан (флуоцинолона ацетонид) Флуметазона пивалат Беклометазон
Минералокорти­коиды	Альдостерон 11-Дезоксикортико- стерон	Дезоксикортикостерона ацетат Дезоксикортикостерона триметилацетат
Название	Средняя терапевтическая доза1 для взрослых; путь введения	Форма выпуска
Препараты глюкокортикоидов
Гидрокортизон — Hydrocortisonum	Внутрь 0,005 и 0,03 г; наружно 1—2,5% мазь; внутривенно и внутримышечно 0,05 и 0,3 г	Ампулы по 0,025 и 0,1 г препа­рата; таблетки по 0,005; 0,01 и 0,02 г; 1 % и 2,5% мазь в тубах по 5 и 20 г
Преднизолон -Prednisolonum	Внутрь 0,005—0,01 г; наружно 0,5% мазь	Таблетки по 0,001 и 0,005 г; 0,5% мазь в тубах по 10 и 20 г
Преднизолона геми-сукцинат — Prednisoloni hemisuccinas	Внутривенно и внутримышечно 0,05-0,2 г	Ампулы по 0,025 г препарата (растворяют перед употребле­нием)
Дексаметазон — Dexamethasonum	Внутрь 0,0005-0,001 г	Таблетки по 0,0005 г
Триамцинолон — Triamcinolonum	Внутрь 0,002-0,004 г	Таблетки по 0,004 г
Синафлан — Synaflanum	Наружно 0,025% мазь	0,025% мазь в тубах по 10 и 15 г
Флуметазона пивалат — Flumethasoni pivalas	Наружно 0,02% мазь	0,02% мазь в тубах по 15 г
Беклометазона дипро-пионат — Beclometasoni dipropionas	Ингаляционно 0,00005-0,0001 г	В аэрозольной упаковке для ингаляций (по 0,00005 г в одной дозе)
Препараты минералокортикоидов
Дезоксикортикостеро-на ацетат —Desoxycor-licosieroni acetas	Внутримышечно и сублингваль-но 0,005 г	Ампулы по 1 мл 0,5% раствора в масле; таблетки по 0,005 г (для сублингвального применения)
Дезокси корти костеро-на триметилацетат — Desoxycorticosteroni tri-meihylacetas	Внутримышечно 0,025 г 1 раз в 2 нед	Ампулы по 1 мл 2,5% суспензии

 

Глюкокортикоиды.

Действуют глюкокортикоиды внутриклеточно. Они взаимодействуют со спе­цифическими рецепторами в цитоплазме клеток. При этом рецептор «активиру­ется», что приводит к его конформационНым изменениям. Образовавшийся ком­плекс «стероид+рецептор» проникает в ядро клетки и, связываясь с Д Н К, регулирует транскрипцию определенных генов. Это стимулирует образование специфичес­ких иРНК, которые влияют на синтез белков и ферментов.

Глюкокортикоиды (гидрокортизон и др.) оказывают выраженное и многооб­разное влияние на обмен веществ. Со стороны углеводного обмена это проявля­ется повышением содержания сахара в крови, что связано с более интенсивным гликонеогенезом в печени. Возможна глюкозурия.

Утилизация аминокислот для гликонеогенеза приводит к угнетению синтеза белка при сохраненном или несколько ускоренном его катаболизме (возникает отрицательный азотистый баланс). Это является одной из причин задержки реге­неративных процессов (кроме того, подавляются клеточная пролиферация и фиб-робластическая функция). У детей нарушается формирование тканей (в том чис­ле костной), замедляется рост.

Влияние на жировой обмен проявляется перераспределением жира. При сис­тематическом применении глкжокортикоидов значительные количества жира накапливаются на лице (лунообразное липо), дорсальной части шеи, плечах.

Кортикостероиды синтезируются из холестерина. Биосинтез и выделение глю-кокортикоидов контролируются в основном АКТГ передней доли гипофиза (по принципу отрицательной обратной связи). Продукция минералокортикоидов за­висит от общего объема экстраиеллюлярной жидкости и содержания в плазме ионов натрия и калия. Важную роль играет также система ренин—ангиотензин. АКТГ имеет меньшее значение.

Большая часть кортикостероидов подвергается химическим превращениям в печени, где они образуют конъюгаты с остатками глюкуроновой и серной кислот. Выделяются с мочой.. Глюкокортикоиды обладают ми­нералокортикоидной активностью: задерживают в организме ионы натрия (увели­чивается их реабсорбция в почечных канальцах) и повышают выделение (секрецию) ионов калия. В связи с задержкой ионов натрия возрастают объем плазмы, гидрофиль-ность тканей, повышается артериальное давление. Больше выводится ионов каль­ция (особенно при повышенном содержании его в организме). Возможен остеопороз.

Глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие (см. главы 26 и 27).

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с их влиянием на образование медиаторов воспаления, на сосудистый компонент, а также на клет­ки, участвующие в воспалении. Под влиянием глюкокортикоидов суживаются мелкие сосуды и уменьшается экссудация жидкости. Сокращается накопление в зоне воспаления лейкоцитов, снижается активность макрофагов и фибробластов. Кроме того, глюкокортикоиды уменьша­ют экспрессию индуцированной циклооксигеназы (ЦОГ-2).

Иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов связан с подавлением ак­тивности Т- и В-лимфоцитов, уменьшением продукции ряда интерлейкинов и других цитокинов, а также содержания комплемента в плазме крови, снижением уровня циркулирующих лимфоцитов и макрофагов, а также с угнетаюшим влия­нием на фактор, ингибирующий миграцию (МИФ).

 

 

МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ

Естественными минералокортикоидами являются альдостерон и 11-дезокси-кортикостерон. Основной минералокортикоид альдостерон по влиянию на об­мен электролитов превосходит 11-дезоксикортикостерон в 20—30 раз. Альдосте­рон аналогично глюкокортикоидам связывается с рецепторами, которые локализуются внутриклеточно. Главным проявлением физиологической актив­ности минералокортикоидов является влияние на водно-солевой обмен. Воздей­ствуя на дистальные отделы нефрона, минералокортикоиды повышают обратное всасывание ионов натрия и изоосмотических количеств воды. Одновременно по­вышается секреция ионов калия (см. главу 16).

Углеводный обмен минералокортикоиды изменяют незначительно. Противо­воспалительные и противоаллергические свойства у них отсутствуют.

Первоначально с лечебной целью был рекомендован дезоксикортико­стерона ацетат (дезоксикортона ацетат), так как альдостерон малодоступен. В основном дезоксикортикостерон вводят внутримышечно или имплантируют подкожно в виде таблеток. Более продолжительным эффектом обладает дезок­сикортикостерона триметилацетат. В настоящее время в качестве препарата с минералокортикоидной активностью используется в основном фторгидрокор-тизона ацетат (флуорокортизон, флоринеф). Он оказывает также выраженное противовоспалительное действие. Вводится внутрь.

 

Показания к назначению.

Глюкокортикоиды.

Прямым показанием к применению препаратов глюкокортикоидов является острая и хроническая недостаточность надпочечников. Однако наиболее широко их используют в качестве противовоспалительных и противоаллергических средств. Благодаря этим свойствам глюкокортикоиды с успехом применяют при коллагенозах, ревматизме, воспалительных заболеваниях кожи (экзема и др.), аллергических состояниях (например, при бронхиальной астме, сенной лихорад­ке), некоторых заболеваниях глаз (ириты, кератиты). Их назначают также при лечении острых лейкозов. Нередко в медицинской практике глюкокортикоиды используют при шоке. Иммунодепрессивное действие может быть полезным для подавления иммунных реакций при пересадке органов и тканей.

Минералокортикоиды.

Применяют минералокортикоиды при хронической недостаточности коры над­почечников (в том числе при болезни Аддисона). Кроме того, их используют при миастении, адинамии, так как они повышают тонус и работоспособность мышц.

Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой в организме ионов на­трия и воды. Появляются отеки, пастозность тканей, асцит'. Повышается арте­риальное давление. В тяжелых случаях может развиваться левожелудочковая не­достаточность с отеком легких.

Существуют антагонисты минералокортикоидов. Некоторые нарушают их син­тез (например, метирапон), однако действуют неизбирательно и одновременно угнетают синтез глюкокортикоидов. Вместе с тем имеются антагонисты, блоки­рующие специфические рецепторы и избирательно устраняющие эффекты ми­нералокортикоидов на почечные канальцы. К таким антагонистам относится с п и-ронолактон, используемый в качестве диуретика.