Антибиотики группы аминогликозидов и тетрациклинов. Спектр и механизм противомикробного действия. Сравнительная характеристика препаратов разных поколений. Применение.Побочные эффекты.

Аминогликозиды являются одним из ранних классов антибиотиков. Первый аминогликозид - стрептомицин был получен в 1944 г. Основное клиническое значение аминогликозидов заключается в их активности в отношении грамотрицательных бактерий.

Механизм действия

Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови.

Спектр активности

Грам(+) кокки:	стафилококки, включая PRSA и некоторые MRSA (аминогликозиды II-III поколений); стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину и гентамицину.
Грам(-) кокки:	гонококки, менингококки - умеренно чувствительны.
Грам(-) палочки:	E.coli, протеи (аминогликозиды I-III поколений), клебсиеллы, энтеробактеры, серрации (аминогликозиды II-III поколений); P.aeruginosa (аминогликозиды II-III поколений).
Микобактерии:	M.tuberculosis (стрептомицин, канамицин и амикацин).
Анаэробы устойчивы.

Сравнительная характеристика препаратов разных поколений:

· Применение Инфекции различной локализации, вызванные грамотрицательными бактериями из семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиеллы, энтеробактеры и др.) и неферментирующими бактериями (ацинетобактеры, S.maltophilia и др.) - аминогликозиды II-III поколений.

· Синегнойная инфекция - аминогликозиды II-III поколений.

· Энтерококковые инфекции - гентамицин или стрептомицин обязательно в сочетании с пенициллином или ампициллином.

· Туберкулёз - стрептомицин, канамицин, амикацин - обязательно в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами.

· Зоонозные инфекции: чума, бруцеллез (стрептомицин); туляремия (стрептомицин, гентамицин).

Тетрациклины

 

Тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия. Нарушают синтез белков на рибосомах бактерий. Действуют на 30S субъединицу рибосом; препятствуют элонгации — присоединению в месте А транспортной РНК (тРНК) с очередной аминокислотой. Действие тетрациклинов бактериостатическое. Тетрациклины хорошо проникают внутрь клеток и действуют на внутриклеточные микроорганизмы — хламидии, легионеллы, микоплазмы, риккетсии.

Механизм действия]

В основе антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление белкового синтеза.
Тетрациклины являются специфическими ингибиторами как EF-Tu-промотируемого, так и неэнзиматического связывания аминоацил-тРНК с A-участком бактериальной 70S рибосомы. Тетрациклины подавляют также кодон-зависимое связывание аминоацил-тРНК с изолированной 30S субчастицей бактериальной рибосомы. В соответствии с этим, место специфического связывания тетрациклинов с рибосомой обнаружено на 30S субчастице рибосомы, хотя при более высоких концентрациях они могут связываться также и с 50S субчастицей, обнаруживая побочные действия. Интересно, что когда тройственный комплекс Aa-tRNA•EF-Tu•GTP взаимодействует с 70S рибосомой в присутствии тетрациклиновых антибиотиков, то ГТФ гидролизуется и EF-G•GDP освобождается, но аминоацил-тРНК не остаётся связанной. По-видимому, антибиотик, будучи связан где-то в районе тРНК-связывающего A-участка на 30S субчастице рибосомы, ослабляет сродство участка к тРНК, приводя к её плохому удержанию после ухода EF-Tu. Хотя тетрациклины не действуют на эукариотические клетки из-за непроницаемости их мембран для антибиотика, в эукариотических бесклеточных системах они тоже оказываются сильными ингибиторами, подавляя связывание аминоацил-тРНК с 80S рибосомами.

Спектр действия.

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Высокоактивны in vitro в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных бактерий. В высоких концентрациях действуют на некоторых простейших. Мало или совсем неактивны в отношении плесневых грибов. Недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий.

 

Побочные действия. Могут вы­зывать аллергические реакции. При этом поражаются кожные покровы, возмож­на легкая лихорадка и др. Аллергические реакции на тетрациклины наблюдаются значительно реже, чем на пенициллины и цефалоспорины.

Из побочных эффектов неаллергической природы прежде всего следует отме­тить раздражающее действие (особенно выражено у окситетрациклина). При при­еме препаратов внутрь оно является одной из основных причин диспепсических явлений (тошноты, рвоты, диареи), глоссита, стоматита и других нарушений со стороны слизистой оболочки пищеварительного тракта. Вследствие раздражаю­щего действия внутримышечные инъекции болезненны, внутривенная инфузия может приводить к тромбофлебитам

· Применение. Тетрациклины обладают широким спектром действия. Они ак­тивны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков; возбу­дителей бациллярной дизентерии, брюшного тифа; патогенных спирохет; воз­будителей особо опасных инфекций — чумы, туляремии, бруцеллеза, холеры; риккетсий; хламидий, некоторых простейших (возбудителей амебной дизенте­рии). На протеи, синегнойную палочку, истинные вирусы и патогенные грибы тетрациклины не действуют. По влиянию на грамположительные микроорга­низмы они уступают пенициллинам.

· 103. Фармакологическая характеристика антибиотиков группы полимиксинов и хлорамфеникола (левомицетина). Спектр и механизм противомикробного действия. Показания к применению. Побочные эффекты.

Полимиксины

Полимиксины, являются одними из первых классов природных антибактериальных препаратов, получены в начале 40-х годов. Характеризуются узким спектром активности и высокой токсичностью. Полимиксин В, предназначенный для парентерального введения, в течение многих лет рассматривался как резервный препарат, применяемый при лечении синегнойной инфекции. Полимиксин М использовался внутрь при кишечных инфекциях. В настоящее время применяются ограниченно, чаще в виде «местных» лекарственных форм.

Механизм действия

Полимиксины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением целостности цитоплазматической мембраны микробной клетки.
Спектр активности

Полимиксины активны в отношении грамотрицательных бактерий, таких как E.coli, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактеры, синегнойная палочка. Умеренно чувствительны фузобактерии и бактероиды (кроме B.fragilis).

Природной устойчивостью обладают протей, серрация, грамотрицательные кокки и всяграмположительная флора.

Фармакокинетика

Полимиксины не всасываются в желудочно-кишечном тракте, а также при местном применении. Однако при длительном использовании в виде ушных или глазных капель частичная абсорбция возможна. При парентеральном введении полимиксин В не создает высоких концентраций в крови. Плохо проникает в желчь, плевральную и синовиальную жидкости, воспалительные экссудаты. Не проходит через гемато-энцефалический барьер, но способен в небольших количествах проникать через плаценту и в грудное молоко. Не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде. Период полувыведения - 3-4 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 2-3 сут. Полимиксин М при приеме внутрь не всасывается и полностью выводится желудочно-кишечным трактом.

Нежелательные реакции

Почки: нефротоксическое действие, которое первоначально может проявляться повышением уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. Возможно развитие острого тубулярного некроза с выраженной протеинурией и гематурией. Факторами риска являются предшествующая почечная патология, назначение высоких доз, сопутствующее применение других нефротоксичных препаратов. Необходимо контролировать клиренс креатинина каждые 3 дня, а также регулярно проводить клинический анализ мочи.

ЦНС: парестезии, головокружение, слабость, периферические полинейропатии, нарушения сознания, нарушения слуха, психические расстройства.

Возможна нервно-мышечная блокада с угрозой развития паралича дыхательных мышц. Факторами риска являются почечная недостаточность, миастения, одновременное или предшествующее применение миорелаксантов и анестетиков. Меры помощи: кальция хлорид в/в, антихолинэстеразные препараты.

Гематологические реакции: чаще тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: гипокалиемия, гипокальциемия.

Местные реакции: болезненность и повреждение тканей при в/м введении, флебит и тромбофлебит - при в/в.

Аллергические реакции (обусловленные высвобождением гистамина и серотонина): крапивница, сыпь, бронхоспазм, гипотония, коллапс.

Показания
Полимиксин В

Синегнойная инфекция при ее устойчивости к уреидопенициллинам, цефалоспоринам,аминогликозидам, фторхинолонам.

Тяжелые грамотрицательные инфекции (кроме протейной), вызванные множественноустойчивыми госпитальными штаммами.

Бактериальные инфекции глаз (местно).

Наружный отит без повреждения барабанной перепонки (местно).

Полимиксин М

Местное лечение синегнойной инфекции при инфицированных ранах, ожогах.

Противопоказания

Почечная недостаточность.

Миастения.

Ботулизм.
Предупреждения

Беременность. Полимиксин В проходит через плаценту и может оказать токсическое действие на плод. Следует избегать применения, за исключением тех случаев, когда нет более безопасной альтернативы. При длительном использовании ушных или глазных капель возможен риск ототоксичности для плода.

Кормление грудью. Данные о проникновении полимиксина В в грудное молоко отсутствуют. Следует применять с острожностью.

Педиатрия. У детей полимиксин В следует применять с осторожностью, учитывая его высокую токсичность.

Гериатрия. Необходимо использовать с осторожностью ввиду повышенного риска нефро- и нейротоксичности (особенно нарушений слуха). В связи с изменениями функции почек у людей пожилого возраста возможно замедление экскреции полимиксина В, что может потребовать коррекции режима дозирования.

Нарушение функции почек. В связи с тем, что полимиксин В экскретируется почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности необходимо корректировать режим дозирования. При исходной почечной патологии отмечается повышенный риск нефро- и нейротоксичности.

 

Побочные эффекты:

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при уменьшении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить).

Ототоксичность: понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксичных препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии.

Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Нервная система: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.

Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко

Хлорамфеникол — устаревший антибиотик широкого спектра действия.

Применяют для лечения брюшного тифа, дизентерии, коклюш, хламидиоз, менингит, абсцесс головного мозга, пневмония, сепсис, остеомиелит, гнойно-воспалительные заболевания кожи (фурункулы, карбункулы), гнойные раны, инфицированные ожоги, трещины сосков у кормящих матерей, инфекционные заболевания глаз (конъюнктивит, кератит, блефарит, и других заболеваний. Обладает высокой активностью. Активен против многих грамположительных и грамотрицательных микробов, риккетсий, спирохет, хламидий.

Фармакологическое действие

Механизм противомикробного действия связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов.т Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.; грамотрицательных бактерий:Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella spp.,Shigella spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Yersinia spp., Proteus spp., Rickettsia spp.; активен также в отношении Spirochaetaceae, некоторых крупных вирусов^[3].

Хлорамфеникол активен в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно.

Побочные действия: Тошнота, рвота, жидкий стул, раздражение слизистых оболочек рта, зева, лейкопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, гипогемоглобинемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, психомоторные расстройства, нарушение сознания, делирий, зрительные и слуховые галлюцинации, паралич глазных яблок, нарушение вкуса, снижение остроты слуха и зрения, дисбактериоз, суперинфекция (кандидомикоз, стафилококкоз и др.), кардиоваскулярный коллапс (у детей до 1 года), дерматит, аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек).

 

104. Антибактериальные средства группы сульфаниламидов, хиноксалина, нитрофурана. Характеристика спектра и механизма антибактериального действия. Применение. Побочные эффекты.

Сульфаниламиды - антибиотик широкого спектра действия

Механизм действия

Сульфаниламиды обладают бактериостатическим эффектом за счет ингибирования фермента дигидрофолат-синтазы и, как следствие, замедления продукции нуклеиновых кислот бактериальными клетками.

Препараты сульфаниламидового ряда хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и создают терапевтические концентрации во многих тканях организма. Образуют довольно прочные связи с белками плазмы. У новорожденных сульфаниламиды способны значительно уменьшать образование конъюгированного билирубина, что может привести к билирубиновой интоксикации. Подвергаются метаболизму в печени и выводятся главным образом через почки.

Показания к применению

Сульфаниламиды среднего и длительного действия используются, главным образом, при инфекциях верхних дыхательных путей (ангины), кожи (местно при рожистом воспалении), желудочно-кишечного тракта, токсоплазмозе, малярии, нокардиозе.

Препараты группы сульфаниламидов не лишены ряда побочных эффектов. Возможны диспепсические расстройства (тошнота, рвота), аллергические реакции в виде высыпаний на коже, гематотоксичность.

 

Хиноксолин.

Фармакологическое действие: Противомикробное средство широкого спектра действия. Эффективен в отношении

Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Clostridium perfringens. Дейс...

Показания: Тяжелые гнойно-воспалительных заболевания, вызванные чувствительной микрофлорой, в т.ч. при резистентности к др. ЛС (пиелит, пиелоцистит, холецистит, холангит, абсцесс легких, эмпиема плевры, кишечный дисбактериоз, сепсис).

Побочные действия: Диспепсия (тошнота, рвота, боль в животе), головокружение, головная боль, кожная сыпь, судороги мышц (чаще икроножных), кандидоз, озноб, аллергические реакции.

 

· Нитрофураны — группа лекарственных препаратов на основе нитрофурана, например, фурацилин, фурозолидон, фуроданин.

для лечения заболеваний мочевыводящих путей обладают широким спектром антимикробного действия и активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий (стрептококков, стафилококков, диплококков, кишечнойпалочки, шигелл, сальмонелл, протеев, спорообразующих анаэробов и др.) При наружном применении обычно не вызывают побочных эффектов. В отдельных случаях развиваютсядерматозы. При приеме внутрь могут вызывать снижение аппетита, тошноту, рвоту, аллергическиереакции. При длительном применении возможны невралгии и невриты.

 

105. Антибактериальные средства группы хинолонов, фторхинолонов и 8-оксихи-нолина. Характеристика механизма и спектра противомикробного действия препаратов. Применение. Побочное действие.

Классификация хинолонов

I поколение:

Налидиксовая кислота

Оксолиновая кислота

Пипемидовая (пипемидиевая) кислота

II поколение:

Ломефлоксацин

Норфлоксацин

Офлоксацин

Пефлоксацин

Ципрофлоксацин

III поколение:

Левофлоксацин

Спарфлоксацин

IV поколение:

Моксифлоксацин

Перечисленные препараты зарегистрированы в России. За рубежом применяются и некоторые другие препараты класса хинолонов, главным образом фторхинолоны.

Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях.

Фторхинолоны- отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации, характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой.

Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.

Механизм действия

Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК.

Спектр активности

Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae
(Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus и некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения.

Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.

Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют “респираторными” фторхинолонами.

В различной степени к фторхинолонам чувствительны энтерококки, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.

Нежелательные реакции

Общие для всех хинолонов

ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).