Нерецепторные взаимодействия.

Нерецепторные взаимодействия: -Нарушение структуры макромолекул (противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, антибиотики, антисептики) -Конкурентная блокада образования эндогенных соединений (антиметаболиты) -Субстратное усиление (леводопа) -Прямое взаимодействие с эндогенными, экзогенными соединениями (антациды, хелатообразующие соединения, некоторые антидоты)

С нерецепторными молекулами-мишенями плазматической мембраны связываются, например, средства для ингаляционного наркоза. Препараты этого класса (например, галотан) неспецифически связываются с белками (ионными каналами) и липидами плазматической мембраны нейронов ЦНС, что приводит к нарушению проводимости каналов (например, натриевых) и препрятствует возникновению потенциала действия. Молекулами-мишенями для местноанестезирующих препаратов также служат нерецепторные плазматические структуры — потенциал зависимые натриевые каналы. В результате связывания с ними в аксонах и нейронах ЦНС местные анестетики препятствуют деполяризации мембраны и тем самым блокируют проведение импульса в чувствительных нервах (а в токсических дозах — и в ЦНС).

Пример нерецепторного взаимодействия - связь лекарственного вещества с белками плазмы, так как белки плазмы не являются рецепторами. Повреждающее действие вещества на макромолекулу также не является рецепторным взаимодействием (например, повреждающее действие антибиотиков на различные структуры микрооганизмов).

Дозы и концентрации ЛС: виды доз, значение для практики.

Дозирование лекарственных средств — назначение лекарственных препаратов в определенном количестве (дозе) или в определенной концентрации (при местном или ингаляционном применении).

Виды.

Различают разовые дозы (количество препарата на один прием), суточные дозы (количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов), курсовые дозы (общее количество препарата на курс лечения). При необходимости быстро создать в начале лечения высокую концентрацию лекарственного вещества в организме препараты назначают в так называемых ударных дозах, которые превосходят по величине последующие разовые дозы.

Дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями, называют терапевтическими. Среди них различают пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы. Высшие терапевтические дозы (разовые и суточные) для ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств приведены в Государственной Фармакопее СССР в статьях, посвященных отдельным препаратам, а также в двух сводных таблицах, в которых высшие терапевтические дозы для взрослых и детей представлены раздельно.

В медицинской практике чаще всего используются средние терапевтические дозы, которые оказывают оптимальный лечебный эффект и составляют примерно 1/2 или 1/3 высшей терапевтической дозы. Высшая терапевтическая доза является предельно допустимой, причем выделяются высшая разовая и высшая суточная дозы.

 

9. Виды действия ЛС: местное, резорбтивное, прямое, рефлекторное, обратимое и небратимое, избирательное.

Действие вещества, возникающее на месте его приложения, называют местным. f.e., обволакивающие средства, покрывая слизистую оболочку, препятствуют раздражению окончаний афферентных нервов; при поверхностной анестезии нанесение анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата.
Однако истинно местное действие встречается очень редко, так как лекарства могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие. Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие развивается после всасывания лекарства в кровь и распределения его вместе с ней по периферическим тканям (периферическое действие) или в ЦНС (центральное действие).
При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное действие. Прямое действие реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. Рефлекторное действие - результат активации лекарственным средством чувствительных рецепторов, локализованных на поверхности тела (кожа, слизистые), либо во внутренних структурах организма (хеморецепторы каротидных клубочков, эндотелия сосудов etc.). f.e., использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи); препарат лобелин, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания.
Избирательное действие лекарственного вещества - действие, при котором вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами и не влияет на другие рецепторы (f.e., курареподобные вещества избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц). Основой избирательности действия является аффинитет вещества к рецептору. Это обусловлено наличием определенных функционально активных группировок, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами (комплементарностью). Термин "избирательное действие" с полным основанием заменяют на термин "преимущественное действие", так как абсолютно избирательного действия не существует.

Местное (пререзорбтивное) действие лекарственных средств — это сочетание явлений, которые развиваются на месте применения лекарств; проявляется при нанесении лекарств на кожу, слизистые поверхности. Однако местное действие нельзя рассматривать отдельно от реакции всего организма. Местное действие лекарств характеризуется вяжущим, раздражающим, прижигающим, обволакивающим, местноанестезирующим эффектом. С целью местного действия применяют присыпки, растворы, мази, пасты, гели, пластыри.

Резорбтивное действие лекарственных средств возникает после всасывания лекарств в кровь и сопровождается их взаимодействием с тканями и органами.

Прямое действие лекарственных средств — это непосредственное влияние лекарственного вещества на орган-мишень. Оно всегда первично.

В результате прямого действия лекарств могут возникать вторичные процессы в других тканях и органах — непрямое действие. Оно всегда вторично. Проявлением прямого действия лекарств служит избирательное действие — влияние только на ограниченную группу клеток или органов. Избирательность прямого действия лекарств объясняется тем, что клетки в ткани организма отличаются между собой не только морфологической структурой, но и характером биохимических процессов. Избирательность (селективность) действия является следствием вмешательства лекарств в биохимические процессы. Она наиболее четко проявляется при введении в организм сравнительно малых доз препаратов.

Примером избирательного действия служит влияние сердечных гликозидов на сердечную мышцу, алкалоидов спорыньи — на мышцы матки, адреналина — на адренорецепторы, атропина — на М-холинорецепторы.

Хорошо выражено избирательное действие химиотерапевтических препаратов.

Различают также главное и побочное действия лекарств. Главное — это положительное (желаемое) действие; побочное — это отрицательное (как правило, нежелательное) действие.

Обратимое и необратимое действия. Если изменения в организме, возникшие вследствие действия лекарств, в течение определенного времени проходят бесследно, то лекарства имеют обратимое действие, если этого не происходит, то лекарства имеют необратимое действие. Одни и те же лекарства могут вызывать обратимое и необратимое действия в зависимости от дозы. Примером могут служить вяжущие и прижигающие вещества, кислоты, соли тяжелых металлов, фенол. Необратимое действие наступает при неправильном применении лекарств: превышении доз, концентраций, длительном применении, при индивидуальной несовместимости лекарств и организма.

Рефлекторное действие — непрямое действие лекарств, в механизме действия которых принимают участие рефлексы. В рефлекторном действии особую роль играют рефлексогенные зоны, которые содержат большое количество чувствительных нервных окончаний. Такие зоны находятся в слизистой оболочке ЖКТ, верхних дыхательных путях, на поверхности кожи, в сосудистой системе. Рефлекторное действие осуществляется на расстоянии вследствие возбуждения афферентных нервов. Примером рефлекторного действия служит влияние нашатырного спирта на дыхание. Скипидар, горчичники, банки, кроме местного, имеют и рефлекторное действие.

Местное, резорбтивное и рефлекторное действия лекарств — условные понятия. В организме они взаимосвязаны.

Побочные действия лекарственных средств классифицируют по-разному.

10.основное и побочное действие. Аллергические реакции. Идиосинкразия. Токсические эффекты. Определение,примеры.

Лекарственные средства назначают для получения определенного фармакотерапевтического эффекта: для уменьшения боли, гипотензивные средства для снижения артериального давления и т.д. Все это - проявление основного действия препаратов, ради которого их применяют в практической медицине. Однако наряду с желательными эффектами практически все вещества оказывают неблагоприятное действие, к которому относятся отрицательное побочное действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты.

К проявлениям побочного действия неаллергического происхождения относят только те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия (см. рис. II.12). Так, фенобарбитал при использовании в качестве противоэпилептического средства может быть причиной сонливости. Обезболивающий препарат морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию, повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта.

Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (например, тошнота, рвота при раздражающем действии веществ на слизистую оболочку желудка). Вторичное побочное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (например, гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры антибиотиками).

Неблагоприятные эффекты веществ весьма разнообразны по характеру, бывают разной выраженности и продолжительности. Побочное действие может быть направлено на нервную систему, кровь и кроветворение, органы кровообращения, дыхания, пищеварения, почки, эндокринные железы и т.д. Одни побочные эффекты переносятся относительно легко (умеренная тошнота, головная боль и др.), другие могут быть тяжелыми и даже угрожающими жизни (поражение печени, лейкопения, апластическая анемия).

К отрицательным влияниям, оказываемым лекарственными веществами, относятся также аллергические² реакции, частота которых довольно велика. Возникают они независимо от дозы вводимого вещества. Лекарственные средства в данном случае выступают в роли антигенов (аллергенов). Лекарственные аллергии обычно подразделяются на 4 типа.

Тип I (немедленная аллергия). Данный тип гиперчувствительности связан с вов- лечением в реакцию IgE-антител. Проявляется это крапивницей, сосудистым оте-

¹ От греч. pathos - страдание, genesis - происхождение.

² От греч. allos - другой, ergon - действие.

ком, ринитом, бронхоспазмом, анафилактическим шоком. Такие реакции возможны при применении пенициллинов, сульфаниламидов и др.

Тип II. При этом типе лекарственной аллергии IgG- и IgM-антитела, активируя систему комплемента, взаимодействуют с циркулирующими клетками крови и вызывают их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин - тромбоцитопеническую пурпуру, ряд препаратов (например, анальгин) иногда являются причиной развития агранулоцитоза.

Тип III. Очевидно, в развитии данного типа лекарственной аллергии принимают участие IgG-, а также IgM- и IgE-антитела (+ комплемент). Комплекс «ан- тиген-антитело-комплемент» взаимодействует с сосудистым эндотелием и повреждает его. Возникает так называемая сывороточная болезнь. Проявляется она крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой. Сывороточную болезнь могут вызывать пенициллин, сульфаниламиды, йодиды и другие препараты.

Тип IV. В данном случае реакция опосредуется через клеточные механизмы им- мунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. Возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматитом.

Идиосинкразия (см. выше) также может быть одной из причин неблагоприятных реакций на вещества.

В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические эффекты. Последние обычно проявляются в виде тех или иных серьезных нарушений функций органов и систем (снижение слуха, вестибулярные расстройства, слепота в результате поражения зрительного нерва, выраженное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение печени, кроветворения, угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга).

Основной причиной токсических эффектов является передозировка - случайное или сознательное превышение максимально переносимых доз. Кроме того, возможно накопление токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения их метаболизма (например, при патологии печени) или замедленного их выведения (при некоторых заболеваниях почек).

 

11. Взаимодействие ЛС: фармакологическое, фармацевтическое.

ЛС применяют раздельно или в виде различных сочетаний. Комбинирование может производиться путем одновременного и последовательного использования отдельных ЛС. Основной целью сочетания является улучшение лечебного действия и уменьшение побочных эффектов. Нерациональные сочетания могут ухудшить лечение или вызвать дополнительные побочные явления.

Различают фармакологическое и фармацевтическое взаимодействие лекарственных средств. Под фармакологическим подразумевают В. л. с., развивающееся после введения препаратов в организм, а под фармацевтическим — В. л. с., которое может произойти до введения препаратов в организм, например, в процессе их совместного приготовления, хранения и т.п.

Фармакологическое взаимодействие связано с тем, что одно вещество изменяет фармакокинетику или(и) фармакодинамику другого вещества.

Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения одного из веществ. Повышение холиномиметиками перистальтики кишечника снижает всасывание сердечного гликозида дигоксина, тогда как холиноблокатор атропин, уменьшающий перистальтику, благоприятствует абсорбции дигоксина. Известны примеры взаимодействия веществ на уровне их прохождения через слизистую оболочку кишечника (например, барбитураты уменьшают всасывание противогрибкового средства гризеофульвина).

Фармакодинамический тип взаимодействия отражает взаимодействие веществ, основанное на особенностях их фармакодинамики.Фармакодинамический тип взаимодействияявляется результатом прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, ионных каналов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем.

Если лв, введенные в организм одновременно, не мешают друг другу в процессах взаимодействия с рецепторами, то их фармакодинамический эффект просто суммируется- синергизм.

ЛВ могут так сочетаться, что в ходе их взаимодействия с рецепторами одно из них будет способствовать усилению реакции взаимодействия другого. Например, нейролептики усиливают действие наркотических веществ.- потенцирование.

В противоположность суммированию эффектов между лв могут быть противоположные отношения- антагонистические. Сущность антагонизма состоит в ликвидации эффектов, вызванных одним веществом, эффектами от другого. Аналогичные взаимоотношения между стимуляторами цнс и веществами, угнетающими ее функции (стимуляторы и снотворные).

Фармацевтическое взаимодействие. Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготовления препаратов и(или) их хранения, а также при смешивании в одном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования. При этом имевшаяся ранее у исходных компонентов фармакотерапевтическая активность снижается или исчезает. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства. Например, несовместимость может быть обусловлена недостаточной или полной нерастворимостью веществ в растворителе, коагуляцией лекарственных форм, расслоением эмульсии, отсыреванием и расплавлением порошков в связи с их гигроскопичностью; возможна нежелательная адсорбция активных веществ. При неправильных рецептурных прописях в результате химического взаимодействия веществ иногда образуется осадок или изменяются цвет, вкус, запах и консистенция лекарственной формы.