Неселективные необратимые ингибиторы

В России применяется только ниаламид (ну-редал). Препарат обладает сильным активизирующим действи­ем. Антидепрессивный эффект сопоставим по силе с трицик-лическими антидепрессантами, но развивается несколько быс­трее. Применение препарата ограничено из-за значительной токсичности, вызванной ингибированием детоксицирующих ферментов печени, а также несовместимостью с большинством психотропных средств (трициклическими антидепрессантами, резерпином, адреналином, психостимуляторами, некоторыми нейролептиками) и пищевыми продуктами, содержащими ти-рамин (сыр, бобовые, копчености, шоколад и пр.).

Четырехциклические антидепрессанты (пиразидол) и другие селективные ингибиторы МАО (бефол) являются безопасными антидепрессантами с минимальным количеством побочных эффектов и удачным (психогармонизирующим) сочетанием противотревожного и активизирующего воздействия. Сочета­емы с любыми психотропными средствами, применяются у больных любого возраста. Однако их антидепрессивная актив­ность значительно ниже, чем у трициклических антидепрес­сантов.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флюоксетин, сертралин, паксил) являются относительно но­выми средствами. Их эффективность сравнима с действием трициклических антидепрессантов: исчезновение признаков депрессии начинается через 2—3 нед после начала лечения. Побочные эффекты ограничиваются сухостью во рту, иногда тошнотой, головокружением. Применяются у больных любого возраста. К особым эффектам следует отнести подавление ап­петита (используемое при лечении ожирения). Важными пре­имуществами данной группы средств являются простота в упот­реблении (в большинстве случаев для максимального эффекта достаточно однократного приема 1 или 2 таблеток в день) и удивительно низкая токсичность

2. Типичные антидепрессанты

Неселективные антидепрессанты
• Влияющие на механизм
- Смешанные ингибиторы обратного захвата НА/5-НТ (амитриптилин) Внутрь принимают после еды, начиная с 50—75 мг в день. Затем дозу ежедневно увеличивают на 25—50 мг/сут (с преимущественным увеличением вечерней дозы), до достижения «рабочей» дозы 150—200-250 (до 300) мг/сут))
- Ингибиторы обратного захвата преимущественно 5-НТ (кломипрамин) (Назначают обычно по 0,025 г (25 мг) 3 раза в день, при необходимости повышая дозу до 50 мг и более 3 раза в день. При тяжёлых депрессиях вводят в вену (медленно) 25—50 мг — до 200 мг. По достижении терапевтического эффекта переходят на приём препарата внутрь.)
- Ингибиторы обратного захвата преимущественно НА (мапротилин,) Назначают внутрь, начиная с дозы 50 мг 3 раза в день; затем дозу постепенно увеличивают — при необходимости до 300 мг в день
•Влияющие на механизм и субстрат
- Ингибиторы обратного захвата 5-НТ/блокаторы рецепторов (тразодон,) Начальная суточная доза составляет до 200 мг, разделенных на 3 приема. В зависимости от вида и тяжести депрессии, а также учитывая α-Адреноблокирующее действие, назначают до 300 мг в день.
•Влияющие на субстрат
- Антагонисты рецепторов (миансерин) Начальная доза составляет 30-40 мг/сут, эффективные - 30-90 мг/сут (оптимально - 60 мг), при недостаточном клиническом эффекте дозу постепенно увеличивают до 90-150 мг/сут
Преимуществами препаратов первого поколения является тот факт, что к ним относятся так называемые эталонные препараты (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин), отличающиеся наибольшей мощностью тимоаналептического действия и эффективностью при наиболее тяжелых меланхолических депрессиях. К преимуществам этой группы препаратов следует отнести большой опыт их клинического применения (что подразумевает знание врачей особенностей их действия, эффективности и переносимости), пожелания больных, основанные на личном опыте их успешного предшествующего применения, а также доступная стоимость.

Недостатки. 1. Длительный латентный период - 3-4 нед (период от времени начала применения препарата до появления собственно тимоаналептического эффекта), что предполагает длительный “период ожидания”, который должен быть известен врачу и о котором должен быть информирован больной.
2. Выраженные побочные явления, связанные с влиянием препаратов на “нетерапевтические” механизмы (холинергическая, гистаминная системы, a и b-адренорецепторы).
3. Кардиотоксичность - синусовая тахикардия, замедление атриовентрикулярной и интравентрикулярной проводимости, пролонгация зубца QT, суправентрикулярная тахикардия и др.
4. Летальность в мегадозах благодаря незначительному диапазону между терапевтической и токсической дозой у препаратов. Эта особенность увеличивает риск летального исхода при приеме больших доз антидепрессантов (по неосторожности или с суицидальной целью).
5. Лекарственные взаимодействия, связанные с отчетливым влиянием (ингибицией или индукцией) печеночных ферментов.
6. Снижение порога эпиактивности.
7. Повышение массы тела.
8. Титрация доз - постепенное увеличение дозировки препаратов до оптимальной (обычно из-за риска развития побочной симптоматики), что предопределяет отсроченность появления клинического эффекта.
9. Плохое согласие больных с лечением, о чем свидетельствует высокий процент их отказов от приема препаратов (до 50%), следствием чего являются обострения и рецидивы депрессивных состояний.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ (СЕЛЕКТИВНЫЕ/СПЕЦИФИЧЕСКИЕ)
•Влияющие на механизм
- Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ (SSRI) (флуоксетин,)Внутрь; при депрессии начальная доза — 20 мг/сут 1 раз, утром; при необходимости еженедельно дозу увеличивают на 20 мг/сут. Максимальная суточная доза 80 мг в 2—3 приема
- Селективные стимуляторы обратного захвата 5-НТ (тианептин)Внутрь, перед приёмом пищи, по 12,5 мг 3 раза в день
- Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ-НА (SNRI) (венлафаксин) 125-375 мг
• Влияющие на механизм и субстрат
НА/специфические 5-НТ (NaSSA) (миртазапин)15-45 мг/сут преимущественно 1 раз/сут перед сном
• Влияющие на субстрат
Обратимые ИМАО (моклобемид) Разовая доза в 300 мг

Антидепрессанты второго поколения, не вызывая побочных эффектов, свойственных "грязным" препаратам, в то же время способствовали появлению нежелательных явлений, связанных с чрезмерным воздействием на ту нейромедиаторную систему, с которой связано основное терапевтическое действие препарата. Так, побочные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина проявлялись ажитацией, акатизией, тревогой, инсомнией (чрезмерная стимуляция 5-НТ2-рецепторов) и тошнотой, неприятными ощущениями в желудке, диареей, головной болью (чрезмерная стимуляция 5-НТ3 рецепторов). Антидепрессанты с преимущественным воздействием на дофаминовую систему вызывали побочные эффекты, свойственные нейролептикам (экстрапирамидную симптоматику, увеличение секреции пролактина и др.). Более того, такое чрезмерное однонаправленное нейрохимическое воздействие привело к ограничению совместного использования препаратов, характеризующихся сходным механизмом действия. Так, не рекомендуется одновременное назначение двух препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, сочетание ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов МАО (как селективных, так и неселективных), кломипрамина, селеджилина, бушпирона, лития, трамадола, карбамазепина и триптофана. Назначение ингибитора обратного захвата серотонина циталопрама и ингибитора МАО-А моклобемида уже привело к летальному исходу из-за развития "серотонинового" синдрома, который по аналогии с "сырным" синдромом является тяжелым и опасным осложнением лекарственной терапии.

Назначение антидепрессантов

Назначение антидепрессантов при различных депрессивных состояниях приводит к преобразованиям, во многом сходным с теми, которые наблюдаются на самых первых этапах лечения нейролептиками. Особенно отчетливо эти преобразования выступают при меланхолических ступорозных депрессиях. Уже в самые первые дни лечения можно отметить устранение моторного торможения и напряженности. В течение непродолжительного периода расстройства настроения еще остаются интактными. Иногда они даже еще более рельефно начинают выступать в картине депрессивного синдрома. Этим обусловливается возрастающая опасность возникновения суицида, порождаемая «освобождением» аффекта от сковывающих его ранее кинетических расстройств. Далее, часто практически слитно с предыдущим, начинается постепенное, обычно растянутое на 2 — 3 нед, уменьшение интенсивности собственно депрессивного аффекта и связанной с ним тревоги. Снижается выразительность переживаний тоски, редуцируется ее витальная окраска, менее тягостным становится чувство безнадежного отчаяния, обращенного в будущее, «стрелка виновности» начинает перемещаться к более реалистическим позициям. Действие транквилизаторов достаточно неоднозначно. Прием этих лекарств, обычно уже после первой дозы, вызывает чувство общего расслабления, включая и мышечный компонент, успокоенности, редукцию тревожного напряжения. Таким образом, на самом первом этапе действия психотропных веществ происходит регресс тех проявлений, которые были сгруппированы как симптомы, наиболее легко и быстро поддающиеся влиянию психофармакотерапии. Понятно, что все описанные выше проявления наиболее легко и отчетливо регистрируются лишь при условии их достаточной выразительности. Если же «мишени», на которые непосредственно направлено влияние психотропных веществ, редуцированы, представляют собой лишь «силуэт» психопатологического проявления, то и степень выраженности терапевтических преобразований будет соответственно уменьшена. Отсюда вытекают и затруднения в распознавании и констатации лечебных сдвигов. При подострых и достаточно стабилизированных картинах они негармоничны, растянуты, иногда на очень большой срок во времени, часто парциальны. При хронических, «холодных» состояниях, существующих в рамках полностью упрочившихся и стабилизированных картин, особенно в период ремиссии, при отсутствии каких-либо признаков движения процесса, описанные преобразования могут вообще не возникать. Действие же лекарств, особенно нейролептиков, проявляется лишь в возникновении признаков так называемой нейролепсии, как правило, довольно тягостно переживаемой больным

Показания к применению.

1. Депрессивные расстройства. 1.1.Депрессивные эпизоды в рамках рекурентного и биполярного аффективного расстройства. 1.2.Дистимия 1.3.Психогенные депрессии. 1.4.Симптоматические депрессии 1.4.1. Органические депессии 1.4.2.Соматогенные депрессии 1.4.3.Депрессии, связанные с употреблением психоактивных веществ 1.4.4.Депрессии, связанные с репродуктивным циклом женщин.
2. Тревожно-депрессивные расстройства. Смешанное тревожно-депрессивное состояние.
3. Тревожно-фобические расстройства. 3.1.Паническое расстройство 3.2. Социальные фобии
4. Обсессивно-компульсивные расстройства.
5. Соматоформные и психосоматические расстройства. 5.1.Нозогенные реакции. 5.2.Органные неврозы. 5.3. Психосоматические заболевания.
6. Нарушения пищевого поведения. Нервная анорексия и нервная булимия.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость, психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая артериальная гипотензия, нарушения кровообращения, беременность,^[36]тиреотоксикоз.

Противопоказания к приёму ТЦА и гетероциклических антидепрессантов: острый и восстановительный период перенесенного инфаркта миокарда, декомпенсированные пороки сердца, нарушения проводимости сердечной мышцы, гипертоническая болезнь 3 степени, заболевания крови, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, закрытоугольная глаукома, гипертрофияпредстательной железы, атония мочевого пузыря, пилоростеноз, паралитическая непроходимость кишечника, грудное вскармливание, детский возраст до 12 лет, маниакальная фаза.^[36]

Существуют и общие для различных групп побочные эффекты — при применении терапевтических доз, а также при передозировках: бессонница, возбуждение, развитие маниакального синдрома, в некоторых случаях галлюцинации.^[93] Для коррекции этих состояний обычно применяют нормотимики, нейролептики, бензодиазепины и некоторые другие средства.